PI3K-AKT-mTOR経路と前立腺癌。AR、MAPK、WNTシグナリングの交差点で

The PI3K-AKT-mTOR Pathway and Prostate Cancer: At the Crossroads of AR, MAPK, and WNT Signaling.

• Boris Y Shorning
• Manisha S Dass
• Matthew J Smalley
• Helen B Pearson

抄録

ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）、プロテインキナーゼB（PKB/AKT）、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）経路の発がん性活性化は、腫瘍形成、疾患進行、および治療抵抗性を促進する前立腺癌の頻発事象である。最近の発見は、PI3K-AKT-mTOR経路と複数の相互作用する細胞シグナル伝達カスケードの間の複雑なクロストークが前立腺癌の進行をさらに促進し、アンドロゲン除去療法（ADT）などの標準的な治療アプローチだけでなく、臨床で探索されているPI3K-AKT-mTOR標的治療に対する前立腺癌細胞の感受性に影響を与えうることを示している。しかし、前立腺腫瘍の発生、浸潤性の進行、病変の再発に伴うPI3K-AKT-mTORシグナル伝達ネットワークの全容はまだ明らかにされていない。本レビューでは、前立腺癌における活性化したPI3K-AKT-mTORシグナル伝達につながる遺伝子変化の多様性について概説し、PI3K-AKT-mTOR経路と、前立腺癌の増殖と薬剤抵抗性を促進するために協力しうるいくつかの主要な相互作用性発癌性シグナル伝達カスケード、特にアンドロゲン受容体（AR）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、WNTシグナル伝達カスケードとの間の相互作用に関する新たな機序について論じている。最終的には、より広範なPI3K-AKT-mTORシグナル伝達ネットワークの理解を深めることが、PI3K-AKT-mTOR経路を指向した治療のための患者層別化を支援し、患者の転帰を改善する前立腺癌の新しい治療法を発見するために極めて重要であると考えています。

Oncogenic activation of the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), protein kinase B (PKB/AKT), and mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is a frequent event in prostate cancer that facilitates tumor formation, disease progression and therapeutic resistance. Recent discoveries indicate that the complex crosstalk between the PI3K-AKT-mTOR pathway and multiple interacting cell signaling cascades can further promote prostate cancer progression and influence the sensitivity of prostate cancer cells to PI3K-AKT-mTOR-targeted therapies being explored in the clinic, as well as standard treatment approaches such as androgen-deprivation therapy (ADT). However, the full extent of the PI3K-AKT-mTOR signaling network during prostate tumorigenesis, invasive progression and disease recurrence remains to be determined. In this review, we outline the emerging diversity of the genetic alterations that lead to activated PI3K-AKT-mTOR signaling in prostate cancer, and discuss new mechanistic insights into the interplay between the PI3K-AKT-mTOR pathway and several key interacting oncogenic signaling cascades that can cooperate to facilitate prostate cancer growth and drug-resistance, specifically the androgen receptor (AR), mitogen-activated protein kinase (MAPK), and WNT signaling cascades. Ultimately, deepening our understanding of the broader PI3K-AKT-mTOR signaling network is crucial to aid patient stratification for PI3K-AKT-mTOR pathway-directed therapies, and to discover new therapeutic approaches for prostate cancer that improve patient outcome.