二機能性抗酸化物質としてのエスクレチンは、SH-SY5Y 細胞のアミロイド蛋白質によって誘導される酸化ストレスと神経細胞死を予防し、打ち消します

Esculetin as a Bifunctional Antioxidant Prevents and Counteracts the Oxidative Stress and Neuronal Death Induced by Amyloid Protein in SH-SY5Y Cells.

• Letizia Pruccoli
• Fabiana Morroni
• Giulia Sita
• Patrizia Hrelia
• Andrea Tarozzi

抄録

酸化ストレス（OS）は、アルツハイマー病（AD）の進行の様々な段階において重要な決定因子であると考えられています。特に、グルタチオン（GSH）とGSHを含む抗酸化遺伝子のマスターレギュレーターである核内因子エリスロイド2（NF-E2）関連因子2（Nrf2）の減少などの抗酸化防御機構の障害は、ヒトAD脳におけるOSと関連しています。ADの神経病理学的特徴のうち、アミロイドβ（A）ペプチドの可溶性オリゴマーは、ミトコンドリア機能不全とOSを介して神経細胞死を促進するように思われる。この点、二機能性抗酸化物質は、活性酸素を直接消去し、抗酸化遺伝子を誘導することで、二重の神経保護作用を発揮すると考えられています。本研究では、天然のクマリン（エスクレチン、スコポレチン、フラキセチン、ダフネチン）の中でも、エスクレチン（ESC）が神経細胞SH-SY5Y細胞における活性酸素の生成を抑制・抑制することを示し、二機能性抗酸化物質としてのプロファイルを示唆しました。特に、ESC は Nrf2 の活性化と GSH の増加を介して、SH-SY5Y 細胞の OS に対する抵抗性を高めた。同様の実験条件で、ESC は A ペプチドのオリゴマーによって誘発される OS や神経細胞死から SH-SY5Y 細胞を保護することができた。さらに、阻害剤PD98059とLY294002の使用は、Erk1/2とAktのシグナル伝達経路がESCによって媒介される神経保護に関与していることを示した。これらの結果は、新規の神経保護剤としてのESCの有効性と安全性のプロファイルを探るために、ADモデルでのさらなる研究を奨励するものである。

Oxidative stress (OS) appears to be an important determinant during the different stages of progression of Alzheimer's Disease (AD). In particular, impaired antioxidant defense mechanisms, such as the decrease of glutathione (GSH) and nuclear factor erythroid 2 (NF-E2)-related factor 2 (Nrf2), a master regulator of antioxidant genes, including those for GSH, are associated with OS in the human AD brain. Among the neuropathological hallmarks of AD, the soluble oligomers of amyloid beta (A) peptides seem to promote neuronal death through mitochondrial dysfunction and OS. In this regard, bifunctional antioxidants can exert a dual neuroprotective role by scavenging reactive oxygen species (ROS) directly and concomitant induction of antioxidant genes. In this study, among natural coumarins (esculetin, scopoletin, fraxetin and daphnetin), we demonstrated the ability of esculetin (ESC) to prevent and counteract ROS formation in neuronal SH-SY5Y cells, suggesting its profile as a bifunctional antioxidant. In particular, ESC increased the resistance of the SH-SY5Y cells against OS through the activation of Nrf2 and increase of GSH. In similar experimental conditions, ESC could also protect the SH-SY5Y cells from the OS and neuronal death evoked by oligomers of A peptides. Further, the use of the inhibitors PD98059 and LY294002 also showed that Erk1/2 and Akt signaling pathways were involved in the neuroprotection mediated by ESC. These results encourage further research in AD models to explore the efficacy and safety profile of ESC as a novel neuroprotective agent.