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卵母細胞の体外成熟期におけるニコチンアミドの補給は着床前胚の発達能力を向上させる。SIRT1/AKTシグナリングとの潜在的なリンク
Nicotinamide Supplementation during the In Vitro Maturation of Oocytes Improves the Developmental Competence of Preimplantation Embryos: Potential Link to SIRT1/AKT Signaling.
PMID: 32630550 DOI: 10.3390/cells9061550.
抄録
ビタミンB3のアミド形態であるニコチンアミド（NAM）は、エネルギー産生やゲノムの安定性維持など、様々な細胞内プロセスの制御に重要な役割を果たしている。本研究では、ウシ着床前胚の体外成熟期（IVM）に NAM を投与した場合の発育能力への影響を明らかにすることを目的とした。その結果、低濃度の NAM は酸化ストレスを軽減し、ミトコンドリアプロファイル、全開裂、8～16 細胞期の胚発生を改善したが、高濃度の NAM（10 mM 以降）ではその逆のプロファイルが観察された。驚くべきことに、7日目および8日目の胚盤胞のふ化率は、0.1mMのNAM処理で有意に改善された。RT-qPCRおよび免疫蛍光を用いて、オートファジー関連マーカー（Beclin-1（BECN1）、LC3BおよびATG5）およびアポトーシスマーカー（Caspases；CASP3および9）が高濃度NAM（40mM）に曝露された卵母細胞で増加したのに対し、0.1mMのNAM処理では、CASP3のみが影響を受け、減少した。さらに、NAM 処理群の 8 日目の胚では、胚盤胞あたりの細胞数、SIRT1、PI3K、AKT、mTOR のレベルが高く、内部細胞量特異的転写因子 GATA6、SOX2、OCT4 がより多く発現していた。以上の結果から、体外受精中に低濃度のNAMを投与することで、酸化ストレス、アポトーシス、SIRT1/AKTシグナリングを制御し、胚の発育能力を改善できることを報告した初めての研究となります。
Nicotinamide (NAM), the amide form of vitamin B3, plays pivotal roles in regulating various cellular processes including energy production and maintenance of genomic stability. The current study aimed at deciphering the effect of NAM, when administered during in vitro maturation (IVM), on the developmental competence of bovine preimplantation embryos. Our results showed that low NAM concentrations reduced the oxidative stress and improved mitochondrial profile, total cleavage and 8-16 cell stage embryo development whereas the opposite profile was observed upon exposure to high NAM concentrations (10 mM onward). Remarkably, the hatching rates of day-7 and day-8 blastocysts were significantly improved under 0.1 mM NAM treatment. Using RT-qPCR and immunofluorescence, the autophagy-related (Beclin-1 (BECN1), LC3B, and ATG5) and the apoptotic (Caspases; CASP3 and 9) markers were upregulated in oocytes exposed to high NAM concentration (40 mM), whereas only CASP3 was affected, downregulated, following 0.1 mM treatment. Additionally, the number of cells per blastocyst and the levels of SIRT1, PI3K, AKT, and mTOR were higher, while the inner cell mass-specific transcription factors GATA6, SOX2, and OCT4 were more abundant, in day-8 embryos of NAM-treated group. Taken together, to our knowledge, this is the first study reporting that administration of low NAM concentrations during IVM can ameliorate the developmental competence of embryos through the potential regulation of oxidative stress, apoptosis, and SIRT1/AKT signaling.