薬用植物ポリフェノールは高血糖状態時の脳内皮細胞の酸化ストレスを減衰させ、炎症性および血管活性マーカーを改善する。

Medicinal Plant Polyphenols Attenuate Oxidative Stress and Improve Inflammatory and Vasoactive Markers in Cerebral Endothelial Cells during Hyperglycemic Condition.

• Janice Taïlé
• Angélique Arcambal
• Patricia Clerc
• Anne Gauvin-Bialecki
• Marie-Paule Gonthier

抄録

血液脳関門内皮細胞は、内皮機能と脳の恒常性を変化させる糖尿病関連の高血糖症の主な標的である。高血糖症に伴う酸化ストレスが原因の一つと考えられている。本研究では、高グルコース濃度に曝露したマウスbEnd3脳内皮細胞を対象に、ポリフェノールを豊富に含む薬用植物抽出物の酸化還元、炎症、血管活性マーカーに対する保護効果を評価した。その結果、高血糖状態では活性酸素の増加、抗酸化スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）活性の低下、Cu/ZnSOD、MnSOD、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）、NADPHオキシダーゼ4（Nox4）、核内因子赤血球2関連因子2（Nrf2）のレドックス因子の発現が変化し、酸化ストレスが促進されることが明らかになった。シグナル伝達経路の阻害剤を用いた細胞の前処理は、核内因子κB（NFκB）の因果関係を明らかにし、一方、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）のレドックス変化に対する保護作用を明らかにしました。高血糖状態は、NFκB遺伝子発現とインターロイキン-6（IL-6）分泌を上昇させ、エンドセリン-1（ET-1）、内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）、一酸化窒素（NO）血管活性マーカーの産生を抑制することで、プロ炎症反応を誘導した。重要なことに、クエルセト、クエルセト、フランスの薬用植物からのポリフェノール抽出物は、抗酸化作用と抗炎症作用を示すことにより、高グルコースの有害な影響を打ち消しました。革新的な方法で、優勢な植物ポリフェノールとして同定されたケルセチン、カフェイン、クロロゲン酸、ガロン酸、および6つの関連する循環代謝物が同様の効果を発揮することが判明しました。これらの知見をまとめると、高血糖状態の脳内皮細胞にポリフェノールの保護作用があることが明らかになりました。

Blood-brain barrier endothelial cells are the main targets of diabetes-related hyperglycemia that alters endothelial functions and brain homeostasis. Hyperglycemia-mediated oxidative stress may play a causal role. This study evaluated the protective effects of characterized polyphenol-rich medicinal plant extracts on redox, inflammatory and vasoactive markers on murine bEnd3 cerebral endothelial cells exposed to high glucose concentration. The results show that hyperglycemic condition promoted oxidative stress through increased reactive oxygen species (ROS) levels, deregulated antioxidant superoxide dismutase (SOD) activity, and altered expression of genes encoding Cu/ZnSOD, MnSOD, catalase, glutathione peroxidase (GPx), heme oxygenase-1 (HO-1), NADPH oxidase 4 (Nox4), and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) redox factors. Cell preconditioning with inhibitors of signaling pathways highlights a causal role of nuclear factor kappa B (NFκB), while a protective action of AMP-activated protein kinase (AMPK) on redox changes. The hyperglycemic condition induced a pro-inflammatory response by elevating NFκB gene expression and interleukin-6 (IL-6) secretion, and deregulated the production of endothelin-1 (ET-1), endothelial nitric oxide synthase (eNOS), and nitric oxide (NO) vasoactive markers. Importantly, polyphenolic extracts from , , , and French medicinal plants, counteracted high glucose deleterious effects by exhibiting antioxidant and anti-inflammatory properties. In an innovative way, quercetin, caffeic, chlorogenic and gallic acids identified as predominant plant polyphenols, and six related circulating metabolites were found to exert similar benefits. Collectively, these findings demonstrate polyphenol protective action on cerebral endothelial cells during hyperglycemic condition.