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植物化学物質インディカキサンチンは、酸化ストレス依存性のp53/p21軸を介してHeLa細胞におけるシスプラチン誘発性アポトーシスを相乗的に増強する
The Phytochemical Indicaxanthin Synergistically Enhances Cisplatin-Induced Apoptosis in HeLa Cells via Oxidative Stress-Dependent p53/p21 Axis.
PMID: 32630700 DOI: 10.3390/biom10070994.
抄録
植物化学物質と化学療法薬を組み合わせることは、天然化合物を用いて薬剤の毒性や耐性を克服するためのがん治療の新しい戦略である。我々は、（L. Mill）果実から得られる色素であるインディカキサンチン（Ind）とシスプラチン（CDDP）を組み合わせた子宮頸がん細胞（HeLa）に対する効果を評価した。トリパンブルーアッセイによる細胞生存率の測定；蛍光顕微鏡による細胞形態学の測定；フローサイトメトリーによるアポトーシス、細胞周期、ミトコンドリア膜電位（MMP）および細胞の酸化還元バランスの測定；ウエスタンブロットによるアポトーシス関連タンパク質の発現レベルの測定。細胞生存率アッセイとChou-Talayプロットにより、CDDPとインドの併用は相乗的な細胞毒性効果を示すことが示された。CDDPとIndの併用は、個々の治療群と比較して、ホスファチジルセリンの外部化、細胞形態学的変化、細胞周期停止、MMPの低下、ROS産生およびGSHの減少に有意な効果を示した（<0.05）。Bax、チトクロームc、p53およびp21は過剰に発現し、Bcl-2はダウンレギュレートされていた。N-アセチル-l-システインによる前処理は、観察された相乗効果を消失させた。また、CDDPの抗癌活性は、インドの栄養学的に関連した濃度で増強されることが示された。酸化ストレスに依存したミトコンドリア細胞死が、インドとCDDPの併用によるHeLa癌細胞に対する化学増感効果の基礎となっている。活性酸素は、p53/p21軸を介してアポトーシスを開始する上流のシグナル分子として作用する。インディカックスは、コンボ療法において関心の高いファイトケミカルであり得る。
Combining phytochemicals with chemotherapics is an emerging strategy to treat cancer to overcome drug toxicity and resistance with natural compounds. We assessed the effects of indicaxanthin (Ind), a pigment obtained from (L. Mill) fruit, combined with cisplatin (CDDP) against cervical cancer cells (HeLa). Measured cell viability via Trypan blue assay; cell morphology via fluorescence microscopy; apoptosis, cell cycle, mitochondrial membrane potential (MMP) and cell redox balance via flow-cytometry; expression levels of apoptosis-related proteins via western blot. Cell viability assays and Chou-Talalay plot demonstrated that the combination of CDDP and Ind had synergistic cytotoxic effects. Combined treatment had significant effects ( < 0.05) on phosphatidylserine externalization, cell morphological changes, cell cycle arrest, fall in MMP, ROS production and GSH decay compared with the individual treatment groups. Bax, cytochrome c, p53 and p21 were over-expressed, while Bcl-2 was downregulated. Pre-treatment with N-acetyl-l-cysteine abolished the observed synergistic effects. We also demonstrated potentiation of CDDP anticancer activity by nutritionally relevant concentrations of Ind. Oxidative stress-dependent mitochondrial cell death is the basis of the chemosensitizing effect of Ind combined with CDDP against HeLa cancer cells. ROS act as upstream signaling molecules to initiate apoptosis via p53/p21 axis. Ind can be a phytochemical of interest in combo-therapy.