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ユーイング肉腫に対するIGF-1R/mTOR標的治療。プロテオミクスおよび放射線学的予測バイオマーカーにマッチした5つのIGF-1R関連試験のメタアナリシス
IGF-1R/mTOR Targeted Therapy for Ewing Sarcoma: A Meta-Analysis of Five IGF-1R-Related Trials Matched to Proteomic and Radiologic Predictive Biomarkers.
PMID: 32630797 DOI: 10.3390/cancers12071768.
抄録
IGF-1受容体（IGF-1R）を標的とした抗体治療を受けたユーイング肉腫（ES）試験参加者の 10～14％が腫瘍の退縮を達成した。この成功にもかかわらず、奏効率が低く、奏効期間が短い（約 7 週間）ため、この治療法の開発が遅れている。 我々は、IGF-1R 抗体+/-mTOR 阻害剤（mTORi）の抗がん作用を評価した ES を対象とした 5 つのフェーズ 1b/2 試験のメタ解析を行った。我々のメタアナリシスでは、IGF-1R抗体とIGF-1R/mTORを標的とした併用療法の臨床的有用性を正面から比較した。入手可能な治療前の臨床サンプルを免疫組織化学を用いて半定量的にスコア化し、臨床反応に関連するIGF-1R/PI3K/AKT/mTOR経路のタンパク質を検出した。MDアンダーソンがんセンター（MDACC）で IGF-1R 抗体を用いた治療を受けた ES 患者 56 例のうち、IGF-1R/mTORi 治療を併用した方が無増悪生存期間（PFS）が 2 倍程度改善することが明らかになりました（1.6 ヶ月 vs. 3.3 ヶ月、=0.042）。治療前標本における低pIGF-1Rは治療反応と関連していた。IGF-1R/mTOR療法の効果を予測するためには、IGF-1R/mTOR療法との相乗効果のある薬剤の組み合わせや、新たに同定されたIGF-1R/mTOR療法のプロテオミクスバイオマーカーや放射線バイオマーカーを、将来のIGF-1R関連試験に組み込むことで、ES患者の治療効果を向上させることができます。
: Ten to fourteen percent of Ewing sarcoma (ES) study participants treated nationwide with IGF-1 receptor (IGF-1R)-targeted antibodies achieved tumor regression. Despite this success, low response rates and short response durations (approximately 7-weeks) have slowed the development of this therapy. : We performed a meta-analysis of five phase-1b/2 ES-oriented trials that evaluated the anticancer activity of IGF-1R antibodies +/- mTOR inhibitors (mTORi). Our meta-analysis provided a head-to-head comparison of the clinical benefits of IGF-1R antibodies vs. the IGF-1R/mTOR-targeted combination. Available pretreatment clinical samples were semi-quantitatively scored using immunohistochemistry to detect proteins in the IGF-1R/PI3K/AKT/mTOR pathway linked to clinical response. Early PET/CT imaging, obtained within the first 2 weeks (median 10 days), were examined to determine if reduced FDG avidity was predictive of progression-free survival (PFS). : Among 56 ES patients treated at MD Anderson Cancer Center (MDACC) with IGF-1R antibodies, our analysis revealed a significant ~two-fold improvement in PFS that favored a combination of IGF-1R/mTORi therapy (1.6 vs. 3.3-months, = 0.042). Low pIGF-1R in the pretreatment specimens was associated with treatment response. Reduced total-lesion glycolysis more accurately predicted the IGF-1R response than other previously reported radiological biomarkers. : Synergistic drug combinations, and newly identified proteomic or radiological biomarkers of IGF-1R response, may be incorporated into future IGF-1R-related trials to improve the response rate in ES patients.