脳内のIL-6トランスシグナリングは3xTg-ADマウスのアルツハイマー病モデルの代謝表現型に影響を与えている。

IL-6 Trans-Signaling in the Brain Influences the Metabolic Phenotype of the 3xTg-AD Mouse Model of Alzheimer's Disease.

• Anna Escrig
• Amalia Molinero
• Brenda Méndez
• Mercedes Giralt
• Gemma Comes
• Paula Sanchis
• Olaya Fernández-Gayol
• Lydia Giménez-Llort
• Christoph Becker-Pauly
• Stefan Rose-John
• Juan Hidalgo

抄録

アルツハイマー病（AD）は、高齢者に最も多い認知症を引き起こす神経変性疾患です。アルツハイマー病の危険因子として、肥満やインスリン抵抗性などが挙げられますが、これらの疾患にはインターロイキン-6（IL-6）などのサイトカインが関与しています。IL-6は、膜受容体を介したシグナル伝達、またはトランスシグナル伝達のいずれかの方法でシグナル伝達を行うことができ、そのシグナル伝達は共受容体gp130（gp130）の可溶性形態によって阻害されます。我々は、3xTg-ADマウスとGFAP-sgp130Fcマウスを交配させることにより、脳内のIL-6トランスシグナリングをブロックすることが、ADの3重トランスジェニック3xTg-ADマウスモデルおよび/または肥満の進行に効果がある可能性に取り組んできました。対照群として、GFAP-sgp130FcマウスをC57BL/6JOlaHsdマウスと交配させた。17ヶ月齢のマウスには対照食（脂肪由来18％kcal）と高脂肪食（HFD；脂肪由来58.4％kcal）を与えた。我々の実験条件では、3xTg-ADモデルは軽度のアミロイド表現型を示したが、それにもかかわらず、体重および関連する内分泌および代謝因子の制御を変化させ、高代謝状態を示唆していた。IL-6トランスシグナリングの阻害は、3xTg-ADとコントロールマウスの両方でこれらの形質のいくつかを、特にHFDの間に、性依存性の方法で変調した。これらの実験は、IL-6トランスシグナリングがADモデルマウスの中枢神経系で役割を果たしていることの証拠を提供するものである。

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder that causes the most prevalent dementia in the elderly people. Obesity and insulin resistance, which may cause major health problems , are risk factors for AD, and cytokines such as interleukin-6 (IL-6) have a role in these conditions. IL-6 can signal either through a membrane receptor or by trans-signaling, which can be inhibited by the soluble form of the co-receptor gp130 (sgp130). We have addressed the possibility that blocking IL-6 trans-signaling in the brain could have an effect in the triple transgenic 3xTg-AD mouse model of AD and/or in obesity progression, by crossing 3xTg-AD mice with GFAP-sgp130Fc mice. To serve as control groups, GFAP-sgp130Fc mice were also crossed with C57BL/6JOlaHsd mice. Seventeen-month-old mice were fed a control diet (18% kcal from fat) and a high-fat diet (HFD; 58.4% kcal from fat). In our experimental conditions, the 3xTg-AD model showed a mild amyloid phenotype, which nevertheless altered the control of body weight and related endocrine and metabolic factors, suggestive of a hypermetabolic state. The inhibition of IL-6 trans-signaling modulated some of these traits in both 3xTg-AD and control mice, particularly during HFD, and in a sex-dependent manner. These experiments provide evidence of IL-6 trans-signaling playing a role in the CNS of a mouse model of AD.