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中等度の心血管リスクを有する2型糖尿病患者におけるメトホルミン治療の追加療法：全国規模の研究
Add-on therapy in metformin-treated patients with type 2 diabetes at moderate cardiovascular risk: a nationwide study.
PMID: 32631337 PMCID: PMC7339487. DOI: 10.1186/s12933-020-01078-5.
抄録
背景:
無作為化臨床試験において、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）およびナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT-2）阻害薬は、心血管リスクの高い2型糖尿病（T2D）患者において、標準治療と比較して心血管イベントを減少させた。しかし、中等度のリスクを有する2型糖尿病患者におけるこれらの薬剤を比較したデータはまばらである。
BACKGROUND: In randomised clinical trials, glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) and sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors reduced cardiovascular events in patients with type 2 diabetes (T2D) at high cardiovascular risk, as compared to standard care. However, data comparing these agents in patients with T2D who are at moderate risk is sparse.
方法:
デンマークの国内登録から、2010年から2016年の期間に、メトホルミン単剤療法を受けていたT2D患者で、糖質低下薬（GLP-1 RA、SGLT-2阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬、スルホニルウレア（SU）、インスリン）の追加投与を開始した患者を対象とした。心血管系イベント［心不全（HF），心筋梗塞（MI），脳卒中］の既往歴のある患者は除外した。患者は最大2年間追跡された。原因別に調整したCox回帰モデルを用いて、各追加治療における心不全による入院リスク、主要有害心血管イベント（MACE）の複合エンドポイント（MI、脳卒中、心血管死）、全死因死亡率を比較した。DPP-4阻害薬を開始した患者を参考とした。
METHODS: From Danish national registries, we included patients with T2D previously on metformin monotherapy, who started an additional glucose-lowering agent [GLP-1 RA, SGLT-2 inhibitor, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, sulfonylurea (SU), or insulin] in the period 2010-2016. Patients with a history of cardiovascular events [heart failure (HF), myocardial infarction (MI) or stroke] were excluded. Patients were followed for up to 2 years. Cause-specific adjusted Cox regression models were used to compare the risk of hospitalisation for HF, a composite endpoint of major adverse cardiovascular events (MACE) (MI, stroke or cardiovascular death), and all-cause mortality for each add-on therapy. Patients who initiated DPP-4 inhibitors were used as reference.
結果:
本試験には、年齢中央値61歳のT2D患者46,986人が含まれ、そのうち59％が男性であった。本試験の対象となる前のメトホルミン単剤療法の期間の中央値は5.3年であった。追加療法は以下のように配分された。GLP-1 RA 13,148（28％）、SGLT-2阻害薬 2343（5％）、DPP-4阻害薬 15,426（33％）、SU 8917（19％）、インスリン 7152（15％）であった。追跡期間中に623例（1.3％、範囲0.8～2.1％）の患者がHFを理由に入院したが、ハザード比（HR）はGLP-1 RAで1.11（95％CI 0.89～1.39）、SGLT-2阻害薬で0.84（0.52～1.36）、SUで0.98（0.77～1.26）、インスリンで1.54（1.25～1.91）であった。複合MACEエンドポイントは1196例（2.5％、範囲1.5～3.6％）であり、HRはGLP-1 RAで0.82（0.69～0.97）、SGLT-2阻害薬で0.79（0.56～1.12）、SUで1.22（1.03～1.49）、インスリンで1.23（1.07～1.47）であった。1865人（3.9％、範囲1.9～9.0％）が追跡期間中に何らかの原因で死亡した。全死因死亡率のHRはGLP-1 RAで0.91（0.78-1.05）、SGLT-2阻害薬で0.79（0.58-1.07）、SUで1.13（0.99-1.31）、インスリンで2.33（2.08-2.61）であった。
RESULTS: The study included 46,986 T2D patients with a median age of 61 years and of which 59% were male. The median duration of metformin monotherapy prior to study inclusion was 5.3 years. Add-on therapy was distributed as follows: 13,148 (28%) GLP-1 RAs, 2343 (5%) SGLT-2 inhibitors, 15,426 (33%) DPP-4 inhibitors, 8917 (19%) SUs, and 7152 (15%) insulin. During follow-up, 623 (1.3%, range 0.8-2.1%) patients were hospitalised for HF-hazard ratios (HR) were 1.11 (95% CI 0.89-1.39) for GLP-1 RA, 0.84 (0.52-1.36) for SGLT-2 inhibitors, 0.98 (0.77-1.26) for SU and 1.54 (1.25-1.91) for insulin. The composite MACE endpoint occurred in 1196 (2.5%, range 1.5-3.6%) patients, yielding HRs of 0.82 (0.69-0.97) for GLP-1 RAs, 0.79 (0.56-1.12) for SGLT-2 inhibitors, 1.22 (1.03-1.49) for SU and 1.23 (1.07-1.47) for insulin. 1865 (3.9%, range 1.9-9.0%) died from any cause during follow-up. HRs for all-cause mortality were 0.91 (0.78-1.05) for GLP-1 RAs, 0.79 (0.58-1.07) for SGLT-2 inhibitors, 1.13 (0.99-1.31) for SU and 2.33 (2.08-2.61) for insulin.
結論:
メトホルミン治療を受けたT2D患者で心血管イベントの既往歴のない全国規模のコホートにおいて、メトホルミン治療へのGLP-1 RAまたはSGLT-2阻害薬の追加は、DPP-4阻害薬の追加と比較して、GLP-1 RAではHFの入院と死亡のリスクは同等であり、MACEのリスクは低かった。対照的に、SUとインスリンによる治療開始はMACEのリスクが高かった。さらに、インスリンは全死因死亡およびHFの入院リスクの増加と関連していた。
CONCLUSION: In a nationwide cohort of metformin-treated T2D patients and no history of cardiovascular events, the addition of either GLP-1 RA or SGLT-2 inhibitor to metformin treatment was associated with a similar risk of hospitalisation for HF and death, and a lower risk of MACE for GLP-1 RA when compared with add-on DPP-4 inhibitors. By contrast, initiation of treatment with SU and insulin were associated with a higher risk of MACE. Additionally, insulin was associated with an increased risk of all-cause mortality and hospitalisation for HF.