体外診断用IVDアプリケーションのためのメチル化バイオマーカーの開発の現状

Current status of development of methylation biomarkers for in vitro diagnostic IVD applications.

• Olga Taryma-Leśniak
• Katarzyna Ewa Sokolowska
• Tomasz Kazimierz Wojdacz

抄録

疾患関連のメチル化変化は、早期診断を通じたリスク評価や素因スクリーニングから、患者ケアのパーソナライズ、再発や慢性疾患のモニタリングまで、臨床疾患管理のあらゆる段階でバイオマーカーとして利用できることが、多くの研究で明らかになっています。このように、疾患に関連するメチル化変化は、精密医療に大きな影響を与えるバイオマーカーとして魅力的な情報源となっている。しかし、メチル化バイオマーカー分野の研究成果の臨床への翻訳は、少なくとも満足のいくものではない。これは、疾患に関連したメチル化変化の臨床転帰予測への有用性を示す研究で得られたエビデンスが、バイオマーカーの診断的利用を想定するには不十分な場合が多いからである。このような研究は、臨床的に有効な判断を下すために使用されるバイオマーカーの臨床的有用性について、規制当局の承認を満たすのに十分な品質のデータが得られるような、十分に計画された系統的な調査が必要である。本レビューでは、現在、体外診断用として承認されている、または診断用として開発が進んでいるメチル化ベースの体外診断用検査について述べる。それぞれの検査について、その検査がメチル化検出に利用している技術を分析するとともに、その検査の臨床的妥当性を示し、規制当局の承認を得るために実施された臨床試験の種類についても記述している。ここで紹介した例は、臨床試験の計画や、メチル化バイオマーカーを用いた体外診断用検査の承認に必要な臨床的エビデンスの提供に役立つはずである。

A significant volume of research clearly shows that disease-related methylation changes can be used as biomarkers at all stages of clinical disease management, including risk assessment and predisposition screening through early diagnostics to personalization of patient care and monitoring of the relapse and chronic disease. Thus disease-related methylation changes are an attractive source of the biomarkers that can have significant impact on precision medicine. However, the translation of the research findings in methylation biomarkers field to clinical practice is at the very least not satisfactory. That is mainly because the evidence generated in research studies indicating the utility of the disease-related methylation change to predict clinical outcome is in majority of the cases not sufficient to postulate the diagnostic use of the biomarker. The research studies need to be followed by well-designed and systematic investigations of clinical utility of the biomarker that produce data of sufficient quality to meet regulatory approval for the test to be used to make clinically valid decision. In this review, we describe methylation-based IVD tests currently approved for IVD use or at the advanced stages of the development for the diagnostic use. For each of those tests, we analyze the technologies that the test utilizes for methylation detection as well as describe the types of the clinical studies that were performed to show clinical validity of the test and warrant regulatory approval. The examples reviewed here should help with planning of clinical investigations and delivery of the clinical evidence required for the regulatory approval of potential methylation biomarker based IVD tests.