C2 置換キナゾリノン誘導体は、低マイクロモル領域で A および／または A アデノシン受容体親和性を示します

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Bioorg. Med. Chem. Lett..2020 Aug;30(16):127274. S0960-894X(20)30384-X. doi: 10.1016/j.bmcl.2020.127274.Epub 2020-05-22.

C2 置換キナゾリノン誘導体は、低マイクロモル領域で A および／または A アデノシン受容体親和性を示します

C2-substituted quinazolinone derivatives exhibit A and/or A adenosine receptor affinities in the low micromolar range.

Lianie Pieterse
Mietha M van der Walt
Gisella Terre'Blanche

PMID: 32631506 DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127274.

抄録

アデノシン受容体（AおよびAサブタイプ）のアンタゴニストは、パーキンソン病関連の認知障害（Aサブタイプ）、運動機能障害（Aサブタイプ）、神経保護作用（Aサブタイプ）の役割を果たす薬剤候補として広く研究されています。これまでに、ベンゾ-α-ピロン誘導体である3-フェニル-1H-2-ベンゾピラン-1-オンは、低マイクロモル領域でAとAの両方のアデノシン受容体親和性を示すことが発見されています。これをきっかけに、α-ピロンコアを構造的に修飾し、これまでアデノシン受容体アンタゴニストとして知られていなかったベンゾオキサジノンとキナゾリノンのホモログを探索しました。その結果、C2置換キナゾリノン類縁体は、C2置換ベンゾオキサジノン類縁体よりも優れたAおよびAアデノシン受容体親和性を示した。ベンゾオキサジノン類縁体にはアデノシン受容体結合がなく，アデノシン受容体親和性を示したのは2つの化合物のみであり，キナゾリノン類縁体はアデノシン受容体親和性を示しませんでした。一方，キナゾリノン類は，AおよびAアデノシン受容体サブタイプに対する親和性の程度（低マイクロモル範囲）が異なっていた。最も高いアデノシン受容体親和性と選択性を示したのは、フェニル環Bのメチルパラ置換（AK=2.50μM）であった。一方、フェニル環Bの3,4-ジメトキシ置換は、キナゾリノンの中で最も高いアデノシン受容体結合性（AK=2.81μM）を示した。以上の結果から、キナゾリノン類は、アデノシン受容体の親和性を向上させるための構造最適化が可能な理想的なリード化合物であり、パーキンソン病に関連した認知機能障害や運動機能障害の治療や神経保護作用を発揮する可能性があることが示唆された。

Antagonists of the adenosine receptors (A and A subtypes) are widely researched as potential drug candidates for their role in Parkinson's disease-related cognitive deficits (A subtype), motor dysfunction (A subtype) and to exhibit neuroprotective properties (A subtype). Previously the benzo-α-pyrone based derivative, 3-phenyl-1H-2-benzopyran-1-one, was found to display both A and A adenosine receptor affinity in the low micromolar range. Prompted by this, the α-pyrone core was structurally modified to explore related benzoxazinone and quinazolinone homologues previously unknown as adenosine receptor antagonists. Overall, the C2-substituted quinazolinone analogues displayed superior A and A adenosine receptor affinity over their C2-substituted benzoxazinone homologues. The benzoxazinones were devoid of A adenosine receptor binding, with only two compounds displaying A adenosine receptor affinity. In turn, the quinazolinones displayed varying degrees of affinity (low micromolar range) towards the A and A adenosine receptor subtypes. The highest A adenosine receptor affinity and selectivity were favoured by methyl para-substitution of phenyl ring B (AK = 2.50 μM). On the other hand, 3,4-dimethoxy substitution of phenyl ring B afforded the best A adenosine receptor binding (AK = 2.81 μM) among the quinazolinones investigated. In conclusion, the quinazolinones are ideal lead compounds for further structural optimization to gain improved adenosine receptor affinity, which may find therapeutic relevance in Parkinson's disease-associated cognitive deficits and motor dysfunctions as well as exerting neuroprotective properties.