新規光活性化ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の合成と生物学的評価

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Bioorg. Med. Chem. Lett..2020 Aug;30(16):127291. S0960-894X(20)30401-7. doi: 10.1016/j.bmcl.2020.127291.Epub 2020-05-30.

新規光活性化ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の合成と生物学的評価

Synthesis and biological evaluation of a novel photo-activated histone deacetylase inhibitor.

Gopal R Sama
Hongbin Liu
Simon Mountford
Phillip Thompson
Andrea Robinson
Anthony E Dear

PMID: 32631513 DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127291.

抄録

ヒドロキサム酸ベースのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACi)は、エピジェネティックな薬剤の一種であり、血管形成後の新内膜肥大症(NIH)を含むいくつかの疾患状態への幅広い治療応用が期待されている。ターゲット血管部位でのHDACiの放出を時空間的に正確に制御することは、NIHの薬剤溶出バルーンカテーテル（DEBc）血管形成治療の設定でHDACiの安全かつ成功した治療的使用のために必要である。我々は、DEBcのコーティング剤として、新規な光活性HDACiを開発し、その特徴を明らかにすることを目的とした。Metacept-3 1は、新規なUV365nm活性HDACi、ケージドmetacept-3 15を合成するために、光ラビレ保護基（PPG）とケージドmetacept-3 15を用いた。UV365nmによるケージドMetacept-3 15の活性/ネイティブMetacept-3 1への変換は、UV365nmのパワーレベルがミリワット（mW）の範囲内で、かなりの量で達成可能であった。また、ケージドメタセプト-3 15のUV365nm活性化前後の生物学的活性をin vitroで評価したところ、短時間、mWの範囲のUV365nmに曝露されたサンプルでは、有意なHDACi活性が確認された。ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を用いた毒性試験では、ケージドメタセプト-3 15のUV365nm曝露前の毒性は、ネイティブメタセプト-3 1やパクリタキセル（PTX）と比較して有意に減少していることが確認された。これらの知見をまとめると、薬物動態活性化特性と生物学的特性を有する新規光活性化HDACiであるケージドメタセプト-3 15は、標的とするDEBc血管形成術介入のための新規コーティングとして評価するのに適しているかもしれないことが明らかになった。

Hydroxamic acid-based histone deacetylase inhibitors (HDACi) are a class of epigenetic agents with potentially broad therapeutic application to several disease states including post angioplasty mediated neointimal hyperplasia (NIH). Precise spatiotemporal control over the release of HDACi at the target blood vessel site is required for the safe and successful therapeutic use of HDACi in the setting of drug eluting balloon catheter (DEBc) angioplasty treatment of NIH. We aimed to develop and characterise a novel photoactive HDACi, as a potential coating agent for DEBc. Metacept-3 1 was caged with a photo-labile protecting group (PPG) to synthesise a novel UV365nm active HDACi, caged metacept-3 15. Conversion of caged metacept-3 15 to active/native metacept-3 1 by UV365nm was achievable in significant quantities and at UV365nm power levels in the milliwatt (mW) range. In vitro evaluation of the biological activity of pre and post UV365nm activation of caged metacept-3 15 identified significant HDACi activity in samples exposed to short duration, mW range UV365nm. Toxicity studies performed in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC's) identified significantly reduced toxicity of caged metacept-3 15 pre UV365nm exposure compared with native metacept-3 1 and paclitaxel (PTX). Taken together these findings identify a novel photo-activated HDACi, caged metacept-3 15, with pharmacokinetic activation characteristics and biological properties which may make it suitable for evaluation as a novel coating for targeted DEBc angioplasty interventions.