新規定足数感知阻害剤としてのクロロキンフマルジアミド

Chloroquine fumardiamides as novel quorum sensing inhibitors.

• Maja Beus
• Kirsi Savijoki
• Jayendra Z Patel
• Jari Yli-Kauhaluoma
• Adyary Fallarero
• Branka Zorc

抄録

細菌の細胞間コミュニケーションを特異的に阻害するクォーラムセンシング阻害剤（QSI）は，従来の抗菌薬治療の代替的なアプローチとして考えられている。本研究では，キノリン骨格を有する26種類のフマルジアミドをQSIとして評価した。グラム陰性クロモバクテリウム・ビオラセウム（Chromobacterium violaceum）の2つの株（ビオラセイン産生株ATCC31532およびビオラセイン陰性のミニTn5変異体誘導体CV026）をQSレポーターとして使用し、様々なキノリン系フマルジアミドの抗QSおよび殺菌活性を試験した。18種類のフマルジアミドをプリマキン、メフロキン、クロロキンを足場とした初期スクリーニングの結果、クロロキン誘導体が最も有望なQSリポーターであることが確認された。クロロキン系フマルジアミドのテールグループ最適化により、アミノエチルまたはピペリジン部位を有する最も活性の高い化合物27, 29, 30が得られた。これらの化合物は，400µMの濃度ではケルセチン（モデルQSI）と同様の方法でC. violaceum株のQSを阻害したが，40µMの濃度ではその阻害効果はケルセチンの2倍以下であった。いずれの化合物も殺菌効果を示さず，QS阻害はCV026株に特異的であったことから，構造的に最適化されたクロロキン誘導体は，細胞内に入ることなくシグナル伝達を遮断するクォーラムクエンチング（QQ）剤として機能する可能性があることが示唆された。以上の結果は、細胞間コミュニケーションを標的とした薬剤のさらなる設計に向けた重要な一歩となる。

Quorum sensing inhibitors (QSIs) that specifically interfere with bacterial cell-to-cell communication are considered as an alternative approach to conventional antibacterial therapy. In our study, a set of twenty-six fumardiamides with a quinoline head-group were evaluated as potential QSIs. Two strains of Gram-negative Chromobacterium violaceum (violacein-producing strain ATCC31532 and violacein-negative, mini-Tn5 mutant derivative CV026) were used as QS reporters for testing anti-QS and bactericidal activity of various quinoline fumardiamides. The initial screening of eighteen fumardiamides with primaquine, mefloquine and chloroquine scaffolds identified chloroquine derivatives as the most promising QSIs. Tail-group optimization of chloroquine fumardiamides led to the most active compounds 27, 29 and 30 bearing aminoethyl or piperidine moieties. At 400 µM concentration, these compounds inhibited the QS of C. violaceum strains in a manner similar to quercetin (the model QSI), while at the 40 µM concentration their inhibitory effect was twice less than that of quercetin. As none of the compounds displayed a bactericidal effect and that the QS inhibition was specific to the CV026 strain, our findings indicate that the structurally optimized chloroquine derivatives could function as quorum quenching (QQ) agents with a potential to block the signaling without entering the cell. In conclusion, our finding provides an important step toward the further design of agents targeting cell-to-cell communication.

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