抗生物質耐性メタロ-β-ラクタマーゼに対する阻害効果が期待されるトリアゾール系阻害剤の構造研究

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Bioorg. Med. Chem..2020 Aug;28(15):115598. S0968-0896(20)30428-4. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115598.Epub 2020-06-18.

抗生物質耐性メタロ-β-ラクタマーゼに対する阻害効果が期待されるトリアゾール系阻害剤の構造研究

Structural studies of triazole inhibitors with promising inhibitor effects against antibiotic resistance metallo-β-lactamases.

Zeeshan Muhammad
Susann Skagseth
Marc Boomgaren
Sundus Akhter
Christopher Fröhlich
Aya Ismael
Tony Christopeit
Annette Bayer
Hanna-Kirsti S Leiros

PMID: 32631568 DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115598.

抄録

メタロ-β-ラクタマーゼ（MBL）は、モノバクタムを除くすべてのクラスのβ-ラクタムを加水分解することにより、細菌の抗生物質耐性の新たな原因となっていますが、MBLは臨床的に利用可能なセリン-β-ラクタマーゼ阻害剤では阻害されません。本研究では、世界的に臨床分離されたMBLのうち、ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ（NDM-1）とベローナインテグロンエンコードメタロ-β-ラクタマーゼ（VIM-2）の2つのMBLを対象とした。本研究では、バナートカスケード反応をキーステップとした3段階のプロトコールにより、数種類のNH-1,2,3-トリアゾールを調製した。これらの阻害剤の特性をMBLであるVIM-2, NDM-1, GIM-1に対して生化学的に評価したところ、VIM-2はナノモル以下のIC値を示した。4種類の阻害剤とVIM-2との複合体の高分解能結晶構造から、トリアゾール系阻害剤のArg228とAla231またはAsn233のバックボーンとの水素結合、およびTrp87、Phe61およびTyr67との疎水性相互作用が明らかになった。これらの阻害剤は、VIM酵素を有する緑膿菌や大腸菌との相乗効果試験において、MICの低下を示した。本研究で得られた結果は、MBL阻害剤の構造設計に役立つものと考えられます。

Metallo-β-lactamases (MBLs) are an emerging cause of bacterial antibiotic resistance by hydrolysing all classes of β-lactams except monobactams, and the MBLs are not inhibited by clinically available serine-β-lactamase inhibitors. Two of the most commonly encountered MBLs in clinical isolates worldwide - the New Delhi metallo-β-lactamase (NDM-1) and the Verona integron-encoded metallo-β-lactamase (VIM-2) - are included in this study. A series of several NH-1,2,3-triazoles was prepared by a three-step protocol utilizing Banert cascade reaction as the key step. The inhibitor properties were evaluated in biochemical assays against the MBLs VIM-2, NDM-1 and GIM-1, and VIM-2 showed IC values down to nanomolar range. High-resolution crystal structures of four inhibitors in complex with VIM-2 revealed hydrogen bonds from the triazole inhibitors to Arg228 and to the backbone of Ala231 or Asn233, along with hydrophobic interactions to Trp87, Phe61 and Tyr67. The inhibitors show reduced MIC in synergy assays with Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli strains harbouring VIM enzymes. The obtained results will be useful for further structural guided design of MBL inhibitors.