のバリアントは，繊毛症の表現型を含む複数の先天性異常と関連している．

variants are associated with multiple congenital anomalies including ciliopathy phenotypes.

• Jonathan Marquez
• Nina Mann
• Kathya Arana
• Engin Deniz
• Weizhen Ji
• Monica Konstantino
• Emily K Mis
• Charu Deshpande
• Lauren Jeffries
• Julie McGlynn
• Hannah Hugo
• Eugen Widmeier
• Martin Konrad
• Velibor Tasic
• Raffaella Morotti
• Julia Baptista
• Sian Ellard
• Saquib Ali Lakhani
• Friedhelm Hildebrandt
• Mustafa K Khokha

抄録

背景:

繊毛は、適切な発育と組織の恒常性を調整するためのシグナルを生成し、感知する動的な細胞拡張です。彼らは、シグナル伝達に参加するために細胞の基礎となる分極に依存しています。繊毛の機能不全は、腎臓、脳、心臓、呼吸器、骨格、網膜を含む複数の器官系に影響を及ぼすいくつかの疾患の原因としてよく知られています。

BACKGROUND: Cilia are dynamic cellular extensions that generate and sense signals to orchestrate proper development and tissue homeostasis. They rely on the underlying polarisation of cells to participate in signalling. Cilia dysfunction is a well-known cause of several diseases that affect multiple organ systems including the kidneys, brain, heart, respiratory tract, skeleton and retina.

方法:

血縁関係のない 4 つの家族からの個体の中から、我々は、様々な病理学的特徴を示す（ ）内の変異体を同定した。私たちの息子では、患者の組織も調べた。我々は、機能喪失モデルを生成するためにカエルの胚で枯渇した。最後に、カエルモデルを用いたレスキュー実験により、患者の変異体の病原性を検証した。

METHODS: Among individuals from four unrelated families, we identified variants in ( that manifested in a variety of pathologies. In our proband, we also examined patient tissues. We depleted in frog embryos to generate a loss-of-function model. Finally, we tested the pathogenicity of patient variants through rescue experiments in the frog model.

結果:

の亜種を持つ患者は、嚢胞性腎、ネフローゼ症候群、水頭症、四肢異常、先天性心疾患、頭蓋顔面奇形を含む様々な表現型を有することが判明した。また、プロブンドの嚢胞腎組織では繊毛の喪失が観察された。イン胚のノックダウンは、これらの表現型の多くを再現し、複数の組織における繊毛の損失をもたらした。カエル胚における野生型の導入とは異なり、患者の変異体の導入の枯渇は、変異体は確かに機能に有害であったことを示唆している腎臓と脳の適切な繊毛と組織形態を復元することに主に効果的であった。

RESULTS: Patients with variants of were found to have a variety of phenotypes including cystic kidneys, nephrotic syndrome, hydrocephalus, limb abnormalities, congenital heart disease and craniofacial malformations. We also observed a loss of cilia in cystic kidney tissue of our proband. Knockdown of in embryos recapitulated many of these phenotypes and resulted in a loss of cilia in multiple tissues. Unlike introduction of wildtype in frog embryos depleted of introduction of patient variants was largely ineffective in restoring proper ciliation and tissue morphology in the kidney and brain suggesting that the variants were indeed detrimental to function.

結論:

これらの知見は、両方の患者組織におけるものであり、突然変異がどのように疾患の組織特異的な発現につながる可能性があるかを明らかにしています。DLG5は繊毛に必須であり、患者の表現型の多くは繊毛症スペクトラムに属する。

CONCLUSION: These findings in both patient tissues and shed light on how mutations in may lead to tissue-specific manifestations of disease. DLG5 is essential for cilia and many of the patient phenotypes are in the ciliopathy spectrum.

© Author(s) (or their employer(s)) 2020. Re-use permitted under CC BY. Published by BMJ.