PU.1とSpi-Bを欠損したマウスにおけるヤヌスキナーゼ変異は、活性酸素誘起DNA損傷を介してB細胞白血病を駆動する

Janus Kinase mutations in mice lacking PU.1 and Spi-B drive B cell leukemia through reactive oxygen species-induced DNA damage.

• Michelle Lim
• Carolina R Batista
• Bruno R de Oliveira
• Rachel Creighton
• Jacob Ferguson
• Kurt Clemmer
• Devon Knight
• James Iansavitchous
• Danish Mahmood
• Mariano Avino
• Rodney P DeKoter

抄録

前駆体B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)は、発生途上のB細胞の遺伝的病変が、進化的選択過程での追加変異の蓄積の推進因子として機能することによって引き起こされる。我々は、PU.1/Spi-B欠失(Mb1-CreΔPB)によって引き起こされたB-ALLマウスモデルにおいて、白血病発生の二次的な推進因子を調べた。全ゲノムシークエンシング解析の結果、(Janus Kinase 3をコードする)、(Aiolosをコードする)変異が再発していることが明らかになった。変異対立遺伝子頻度（VAF）が高い変異は、活性化誘導性シチジンデアミナーゼに適合するC->T転移変異が優勢であったが、VAFが低い変異の大部分は、活性酸素種（ROS）による8-オキソグアニンDNA損傷に関連したC->A転移変異が優勢であった。JAK阻害剤Ruxolitinibは白血病の発症を遅らせ、活性酸素と活性酸素誘発遺伝子発現シグネチャーを減少させ、活性酸素誘発突然変異シグネチャーを変化させた。これらの結果は、JAK変異が、活性酸素誘導DNA損傷を介して白血病クローンの進化の過程を変化させることを明らかにしている。

Precursor B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is caused by genetic lesions in developing B cells that function as drivers for accumulation of additional mutations in an evolutionary selection process. We investigated secondary drivers of leukemogenesis in a mouse model of B-ALL driven by PU.1/Spi-B deletion (Mb1-CreΔPB). Whole exome sequencing analysis revealed recurrent mutations in (encoding Janus Kinase 3), , and (encoding Aiolos). Mutations with high variant allele frequency (VAF) were dominated by C->T transition mutations that were compatible with Activation-induced Cytidine Deaminase, whereas the majority of mutations, with low VAF, were dominated by C->A transversions associated with 8-oxoguanine DNA damage caused by reactive oxygen species (ROS). The JAK inhibitor Ruxolitinib delayed leukemia onset, reduced ROS and ROS-induced gene expression signatures, and altered ROS-induced mutational signatures. These results reveal that JAK mutations can alter the course of leukemia clonal evolution through ROS-induced DNA damage.

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