エストロゲンシグナル伝達の障害は、慢性炎症を起こした腸管におけるT細胞の機能低下を制御する基盤となっています

Impaired estrogen signaling underlies regulatory T cell loss-of-function in the chronically inflamed intestine.

• Wendy A Goodman
• Sarah M Bedoyan
• Hannah L Havran
• Brian Richardson
• Mark J Cameron
• Theresa T Pizarro

抄録

17β-エストラジオール（エストロゲン）の2つの核内受容体αおよびβ（ERα、ERβ）を介したシグナル伝達は、転写調節の重要なメカニズムである。ERは、免疫系の細胞によって広く発現しているが、免疫応答を調節するメカニズムは、まだ十分に理解されていない。全身性エリテマトーデスや炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患患者では、ERβ特異的シグナル伝達が低下しており、我々のこれまでの研究では、ERβ特異的シグナル伝達の異常が、クローン病様の自然発症モデルであるSAMP/YitFCマウスの腸内炎症の亢進に寄与していることが示唆されている。本研究では、これらの先行研究を基に、TGF-β依存性調節性T細胞（Treg）分化におけるERβ特異的シグナル伝達の非冗長的な免疫保護的役割を明らかにした。ERβのグローバルな発現を欠くように改変した先天性SAMPマウスを用いて、腸内Tregの頻度と機能の有意な低下を伴う腸内炎症の劇的な女性特有の増悪を観察した。ERβが存在しない場合のTreg抑制機能の低下は、成熟Tregでは通常発現しないグルココルチコイド応答性転写因子（GILZ）の異常な過剰発現と関連しており、成熟TregでGILZを強制的に過剰発現させるとTreg抑制機能が抑制されることがex vivoデータから明らかになった。以上の結果から、腸管内ではエストロゲンが介在する免疫制御の経路が明らかになり、ERβの恒常的な発現は通常、Treg特異的なGILZの発現を制限し、それによって効果的な免疫抑制が維持されていることが明らかになった。我々のデータは、グルココルチコイドとステロイド性ホルモンのシグナル伝達の間の転写クロストークが、慢性炎症性疾患における重要な制御ノードであることを示唆しています。

Signaling of 17β-estradiol (estrogen) through its two nuclear receptors, α and β (ERα, ERβ), is an important mechanism of transcriptional regulation. Although ERs are broadly expressed by cells of the immune system, the mechanisms by which they modulate immune responses remain poorly understood. ERβ-specific signaling is reduced in patients with chronic inflammatory diseases, including systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease, and our previous work suggests that dysregulation of ERβ-specific signaling contributes to enhanced intestinal inflammation in female SAMP/YitFC mice, a spontaneous model of Crohn's disease-like ileitis. The present study builds on these prior observations to identify a nonredundant, immunoprotective role for ERβ-specific signaling in TGF-β-dependent regulatory T cell (Treg) differentiation. Using a strain of congenic SAMP mice engineered to lack global expression of ERβ, we observed dramatic, female-specific exacerbation of intestinal inflammation accompanied by significant reductions in intestinal Treg frequency and function. Impaired Treg suppression in the absence of ERβ was associated with aberrant overexpression of (GILZ), a glucocorticoid-responsive transcription factor not normally expressed in mature Tregs, and ex vivo data reveal that forced overexpression of GILZ in mature Tregs inhibits their suppressive function. Collectively, our findings identify a pathway of estrogen-mediated immune regulation in the intestine, whereby homeostatic expression of ERβ normally functions to limit Treg-specific expression of GILZ, thereby maintaining effective immune suppression. Our data suggest that transcriptional cross-talk between glucocorticoid and steroid sex hormone signaling represents an important and understudied regulatory node in chronic inflammatory disease.