CXCL5は上皮間葉転換を誘導し、好中球を活性化することで胃癌の転移を促進する

CXCL5 promotes gastric cancer metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition and activating neutrophils.

• Zheying Mao
• Jiahui Zhang
• Yinghong Shi
• Wei Li
• Hui Shi
• Runbi Ji
• Fei Mao
• Hui Qian
• Wenrong Xu
• Xu Zhang

抄録

腫瘍微小環境におけるケモカインの発現低下は、異なる細胞を標的とすることで腫瘍転移に寄与している。上皮由来好中球活性化ペプチド78（ENA78/CXCL5）は、多くの癌で発現が亢進しており、腫瘍の進行に関与している。胃癌（GC）の転移におけるCXCL5の役割とその基礎となるメカニズムは明らかにされていない。本研究では、CXCL5 の発現が腫瘍組織で上昇し、リンパ系転移や腫瘍分化と関連していることを報告しました。組換えヒトCXCL5（rhCXCL5）による刺激は、ERK経路の活性化を介してGC細胞の上皮間葉転換（EMT）を誘導し、GC細胞の遊走・浸潤能力を向上させた。また、腫瘍組織からの培養上清もGC細胞の遊走・浸潤能力を高めたが、CXCL5中和抗体で前処理することでその効果は逆転した。さらに、rhCXCL5は、ERKおよびp38シグナル伝達経路を活性化することで好中球におけるIL-6およびIL-23の発現を誘導し、GC細胞の遊走および浸潤を促進することが示された。腫瘍組織から採取した培養上清は、好中球に対してCXCL5依存的に同様の効果を示した。IL-6およびIL-23を中和抗体で遮断すると、CXCL5活性化好中球によるGC細胞のEMT誘導および遊走・浸潤能力の増加が逆転した。さらに、CXCL5活性化好中球は、生体内で胃癌の転移を促進する可能性があることを明らかにした。以上の結果から、CXCL5は胃がん細胞に作用してEMTを誘導し、好中球の活性化を媒介することで、GC細胞の転移能力を相乗的に促進することが示唆された。

Deregulated expression of chemokines in tumor microenvironment contributes to tumor metastasis by targeting distinct cells. Epithelial-derived neutrophil-activating peptide-78 (ENA78/CXCL5) is upregulated in many cancers and involved in tumor progression. The role and underlying mechanism of CXCL5 in gastric cancer (GC) metastasis remain unclear. In this study, we reported that the expression of CXCL5 was elevated in tumor tissues and positively associated with lymphatic metastasis and tumor differentiation. Stimulation by recombinant human CXCL5 (rhCXCL5) induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) in GC cells through the activation of ERK pathway, which enhanced their migration and invasion abilities. The culture supernatant from tumor tissues also enhanced the migration and invasion abilities of GC cells, however, this effect was reversed by pre-treatment with CXCL5 neutralizing antibody. Further studies showed that rhCXCL5 could induce the expression of IL-6 and IL-23 in neutrophils through the activation of ERK and p38 signaling pathways, which in turn facilitated GC cell migration and invasion. The culture supernatant from tumor tissues showed similar effects on neutrophils in a CXCL5-dependent manner. Blockade of IL-6 and IL-23 with neutralizing antibodies reversed the induction of EMT and the increased migration and invasion abilities in GC cells by CXCL5-activated neutrophils. Moreover, CXCL5 activated neutrophils could promote gastric cancer metastasis in vivo. Taken together, our results indicate that CXCL5 acts on gastric cancer cells to induce EMT and mediates pro-tumor activation of neutrophils, which synergistically promotes the metastatic ability of GC cells.