ガレクチン-9は、STINGの分解を促進することで、ヒトがんの抑制的微小環境を促進することが知られています。

Galectin-9 promotes a suppressive microenvironment in human cancer by enhancing STING degradation.

• Chuan-Xia Zhang
• Dai-Jia Huang
• Valentin Baloche
• Lin Zhang
• Jing-Xiao Xu
• Bo-Wen Li
• Xin-Rui Zhao
• Jia He
• Hai-Qiang Mai
• Qiu-Yan Chen
• Xiao-Shi Zhang
• Pierre Busson
• Jun Cui
• Jiang Li

抄録

ガレクチン-9（Gal-9）は、マウスモデルにおいて骨髄由来抑制細胞（MDSCs）の増殖を促進することが知られています。しかし、ヒト悪性腫瘍におけるMDSCsの増殖に対するGalectin-9の寄与については、未だ研究がなされていない。我々は、上咽頭癌（NPC）細胞におけるGal-9の発現が、CD33バイスタンダー細胞からのMDSCs（CD33CD11bHLA-DR）の産生を促進することを報告した。その根底にあるメカニズムには、細胞内と分泌されるGal-9の両方が関与しています。がん細胞内では、Gal-9は、IL-1βおよびIL-6を含むMDSCの分化に重要な様々な炎症性サイトカインの発現をアップレギュレートする。この効果は、GAL-9炭水化物認識ドメイン1とSTINGのC末端との直接的な相互作用によりSTINGタンパク質の分解が促進され、その後、E3ユビキチンリガーゼTRIM29を介したSTINGのK48ユビキチン化が促進されることによってもたらされました。さらに、がん細胞から分泌された細胞外Gal-9がミエロイド細胞に入り込み、同じシグナル伝達カスケードを引き起こすことを示した。一貫して、腫瘍や血漿中の高濃度のGal-9は、NPC患者の生存期間の短縮と関連しています。本研究では、Gal-9がSTINGシグナルを抑制することで、腫瘍の微小環境下で骨髄系を介した免疫抑制を誘導することを明らかにしました。

Galectin-9 (Gal-9) is known to enhance the expansion of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in murine models. Its contribution to the expansion of MDSCs in human malignancies remain to be investigated. We here report that Gal-9 expression in nasopharyngeal carcinoma (NPC) cells enhances the generation of MDSCs (CD33CD11bHLA-DR) from CD33 bystander cells. The underlying mechanisms involve both the intracellular and secreted Gal-9. Inside carcinoma cells, Gal-9 up-regulates the expression of a variety of pro-inflammatory cytokines which are critical for MDSC differentiation, including IL-1β and IL-6. This effect is mediated by accelerated STING protein degradation resulting from direct interaction of the Gal-9 carbohydrate recognition domain 1 with the STING C-terminus and subsequent enhancement of the E3 ubiquitin ligase TRIM29-mediated K48-linked ubiquitination of STING. Moreover, we showed that extracellular Gal-9 secreted by carcinoma cells can enter the myeloid cells and trigger the same signaling cascade. Consistently, high concentrations of tumor and plasma Gal-9 are associated with shortened survival of NPC patients. Our findings unearth that Gal-9 induces myeloid lineage-mediated immunosuppression in tumor microenvironments by suppressing STING signaling.