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アシルコエンザイムA結合タンパク質（ACBP）／ジアゼパム結合阻害剤（DBI）の代謝・精神作用
Metabolic and psychiatric effects of acyl coenzyme A binding protein (ACBP)/diazepam binding inhibitor (DBI).
PMID: 32632162 PMCID: PMC7338362. DOI: 10.1038/s41419-020-2716-5.
抄録
アシルコエンザイムA結合タンパク質（ACBP）は、ジアゼパム結合阻害剤（DBI）としても知られており、細胞内作用（ACBPとして）と細胞外作用（DBIとして）を有する多機能タンパク質です。可溶性ACBP/DBIの血漿中濃度は、ヒト肥満では上昇し、神経性食欲不振では低下する。蓄積された証拠は、遺伝的または抗体を介したACBP/DBIの中和が食欲不振の効果を持ち、その結果、食物摂取を阻害し、マウスの脂質異化反応を誘発することを示している。拒食症治療薬は、うつ病や自殺の増加などの副作用があるため、臨床開発が中止されたものも少なくありません。このため、マウスモデルおよび患者コホートを用いて、ACBP/DBIの精神医学的影響を調査した。ACBP/DBI 蛋白質を静脈内注射したところ，アシルコエンザイム A 結合を消失させる変異を有するマウスでは，その食欲増進作用は保存されたが，γ-アミノ酪酸（GABA）A 受容体（GABAR）のγ2 サブユニットに変異を有するマウスでは，食欲増進作用は消失した。特定のmAbの腹腔内注射によるACBP/DBIの中和は、飢餓マウスおよびレプチン欠損マウスでは過剰な食物摂取を抑制したが、グレリン処理動物では抑制しなかった。抗ACBP/DBI抗体をi.p.注射しても、暗箱試験およびオープンフィールド試験ではマウスの行動に影響を与えなかった。対照的に、ACBP/DBIは強制水泳試験では不動性を増加させたが、抗ACBP/DBI抗体はこのうつ病の兆候を打ち消した。治療抵抗性双極性障害または統合失調症と診断された患者では、ACBP/DBIはボディマス指数（BMI）と同様に相関したが、精神医学的診断とは相関しなかった。ACBP/DBI値が高い患者は脂質異常症のリスクがあり、この影響はBMIとは独立しており、多変量解析によって示された。まとめると、ACBP/DBIの中和は気分に悪影響を及ぼさず、ヒトのうつ病はACBP/DBI濃度の変化とは関連していないようである。
Acyl coenzyme A binding protein (ACBP), also known as diazepam binding inhibitor (DBI) is a multifunctional protein with an intracellular action (as ACBP), as well as with an extracellular role (as DBI). The plasma levels of soluble ACBP/DBI are elevated in human obesity and reduced in anorexia nervosa. Accumulating evidence indicates that genetic or antibody-mediated neutralization of ACBP/DBI has anorexigenic effects, thus inhibiting food intake and inducing lipo-catabolic reactions in mice. A number of anorexiants have been withdrawn from clinical development because of their side effects including an increase in depression and suicide. For this reason, we investigated the psychiatric impact of ACBP/DBI in mouse models and patient cohorts. Intravenously (i.v.) injected ACBP/DBI protein conserved its orexigenic function when the protein was mutated to abolish acyl coenzyme A binding, but lost its appetite-stimulatory effect in mice bearing a mutation in the γ2 subunit of the γ-aminobutyric acid (GABA) A receptor (GABAR). ACBP/DBI neutralization by intraperitoneal (i.p.) injection of a specific mAb blunted excessive food intake in starved and leptin-deficient mice, but not in ghrelin-treated animals. Neither i.v. nor i.p. injected anti-ACBP/DBI antibody affected the behavior of mice in the dark-light box and open-field test. In contrast, ACBP/DBI increased immobility in the forced swim test, while anti-ACBP/DBI antibody counteracted this sign of depression. In patients diagnosed with therapy-resistant bipolar disorder or schizophrenia, ACBP/DBI similarly correlated with body mass index (BMI), not with the psychiatric diagnosis. Patients with high levels of ACBP/DBI were at risk of dyslipidemia and this effect was independent from BMI, as indicated by multivariate analysis. In summary, it appears that ACBP/DBI neutralization has no negative impact on mood and that human depression is not associated with alterations in ACBP/DBI concentrations.