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Deschloroclozapineは、強力かつ選択的なケモジェニックアクチュエーターであり、マウスやサルの神経細胞や行動の迅速な調節を可能にします
Deschloroclozapine, a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys.
PMID: 32632286 DOI: 10.1038/s41593-020-0661-3.
抄録
化学遺伝学的技術を用いたデザイナー薬物による排他的に活性化されたデザイナー受容体（DREADD）は、細胞のシグナル伝達、神経細胞の活動、行動を遠隔で可逆的に制御することができます。ムスカリン系DREADDとクロザピン-N-オキシド（CNO）の組み合わせは広く使用されていますが、運動速度の遅さ、代謝負荷、CNOの潜在的なオフターゲット効果は、改善の余地がある分野を表しています。ここでは、ムスカリン系DREADDのための高親和性かつ選択的な新規アゴニストであるデスクロロクロザピン（DCZ）を提供します。DCZはマウスとサルの両方でDREADDに選択的に結合し、占有していることを陽電子放射断層撮影法で明らかにした。低用量のDCZ（1μgperkgまたは3μgperkg）を全身投与したところ、マウスとサルでは数分以内にhM3Dqを介して神経細胞の活動が亢進した。DCZの筋肉内注射（100μgperkg）は、前頭前野にhM4Diを発現しているサルに空間作業記憶障害を可逆的に誘導した。DCZは、強力で選択的、代謝的に安定な即効性のあるDREADDアゴニストであり、マウスと非ヒト霊長類の両方で様々なアプリケーションのために有用である。
The chemogenetic technology designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) afford remotely reversible control of cellular signaling, neuronal activity and behavior. Although the combination of muscarinic-based DREADDs with clozapine-N-oxide (CNO) has been widely used, sluggish kinetics, metabolic liabilities and potential off-target effects of CNO represent areas for improvement. Here, we provide a new high-affinity and selective agonist deschloroclozapine (DCZ) for muscarinic-based DREADDs. Positron emission tomography revealed that DCZ selectively bound to and occupied DREADDs in both mice and monkeys. Systemic delivery of low doses of DCZ (1 or 3 μg per kg) enhanced neuronal activity via hM3Dq within minutes in mice and monkeys. Intramuscular injections of DCZ (100 μg per kg) reversibly induced spatial working memory deficits in monkeys expressing hM4Di in the prefrontal cortex. DCZ represents a potent, selective, metabolically stable and fast-acting DREADD agonist with utility in both mice and nonhuman primates for a variety of applications.