日本語AIでPubMedを検索
新規タンパク質恒常性モジュレーターBTX306は骨髄腫で活性を示し、ボルテゾミブとレナリドミドマイドの耐性を克服している
The novel protein homeostatic modulator BTX306 is active in myeloma and overcomes bortezomib and lenalidomide resistance.
PMID: 32632752 DOI: 10.1007/s00109-020-01943-6.
抄録
サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイドなどのセレブロン含有E3ユビキチンリガーゼを標的とした低分子は、下流のクライアントタンパク質のターンオーバーを調節し、前臨床および臨床で抗骨髄腫活性を示している。セレブロンに関与する様々な薬剤は、ユニークな表現型の効果を発揮する可能性を秘めており、私たちは、フェニル尿素とグルタルイミドを置換したユニークなチオフェン融合足場を用いて、新規タンパク質恒常性調節剤（PHM™）BTX306を研究しました。この薬剤はヒト由来の骨髄腫細胞株の生存率をより強力に低下させ、阻害濃度の中央値はレナリドマイドやポマリドマイドのマイクロモル値に対してシングルナノモルの範囲にあり、より強力にカスパーゼ3/8/9を活性化させた。レナリドマイドおよびポマリドマイドが骨髄腫細胞においてイカロスおよびアイオロスのより大きな分解を誘導したのに対し、BTX306は、GSPT1、eRF1、CK1α、MCL-1、およびc-MYCのレベルをより強力に低下させた。また、セレブロンの抑制やアイオロスやイカロスの過剰発現はBTX306に対する相対的な抵抗性を誘導したが、BTX306はin vivoモデルではマウス造血細胞の生存率に影響を与えず、ヒトセレブロンに対する特異性を示した。興味深いことに、BTX306はレナリドミド抵抗性の細胞株モデルにおいていくつかの活性低下を示したが、それにもかかわらず、in vitroでそのナノモルの効力を保持し、ボルテゾミブ抵抗性を克服し、野生型またはノックアウトTP53のいずれかを持つ他の同種細胞株モデルに対して同等であった。最後に、BTX306は、CD138陽性の原発性血漿細胞に対して強い活性を示し、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンとの併用により高い抗増殖活性を示し、多発性骨髄腫のin vivo全身モデルにおいて有効であった。以上の結果から、再発・難治性の骨髄腫患者を対象としたBTX306およびその誘導体の臨床試験のトランスレーショナル・スタディーをさらに進めることができると考えられる。重要なメッセージBTX306は、フェニル尿素とグルタルイミドを含むユニークなチオフェン融合型足場を有している。BTX306はレナリドマイドやポマリドマイドよりも骨髄腫細胞に対してより強力である。BTX306は、レナリドミドまたはボルテゾミブに対する骨髄腫細胞の抵抗性を克服する。BTX306は、原発性骨髄腫細胞に対して活性であり、in vivoでの有効性を示している。
Small molecules targeting the cereblon-containing E3 ubiquitin ligase including thalidomide, lenalidomide, and pomalidomide modulate turnover of downstream client proteins and demonstrate pre-clinical and clinical anti-myeloma activity. Different drugs that engage with cereblon hold the potential of unique phenotypic effects, and we therefore studied the novel protein homeostatic modulator (PHM™) BTX306 with a unique thiophene-fused scaffold bearing a substituted phenylurea and glutarimide. This agent much more potently reduced human-derived myeloma cell line viability, with median inhibitory concentrations in the single nanomolar range versus micromolar values for lenalidomide or pomalidomide, and more potently activated caspases 3/8/9. While lenalidomide and pomalidomide induced greater degradation of Ikaros and Aiolos in myeloma cells, BTX306 more potently reduced levels of GSPT1, eRF1, CK1α, MCL-1, and c-MYC. Suppression of cereblon or overexpression of Aiolos or Ikaros induced relative resistance to BTX306, and this agent did not impact viability of murine hematopoietic cells in an in vivo model, demonstrating its specificity for human cereblon. Interestingly, BTX306 did show some reduced activity in lenalidomide-resistant cell line models but nonetheless retained its nanomolar potency in vitro, overcame bortezomib resistance, and was equipotent against otherwise isogenic cell line models with either wild-type or knockout TP53. Finally, BTX306 demonstrated strong activity against primary CD138-positive plasma cells, showed enhanced anti-proliferative activity in combination with bortezomib and dexamethasone, and was effective in an in vivo systemic model of multiple myeloma. Taken together, the data support further translational studies of BTX306 and its derivatives to the clinic for patients with relapsed and/or refractory myeloma. KEY MESSAGES: BTX306 has a unique thiophene-fused scaffold bearing phenylurea and glutarimide. BTX306 is more potent against myeloma cells than lenalidomide or pomalidomide. BTX306 overcomes myeloma cell resistance to lenalidomide or bortezomib in vitro. BTX306 is active against primary myeloma cells, and shows efficacy in vivo.