Allopregnanolone Promotes Neuronal and Oligodendrocyte Differentiation in Vitro and In Vivo: Therapeutic Implication for Alzheimer's Disease.

Allopregnanolone Promotes Neuronal and Oligodendrocyte Differentiation In Vitro and In Vivo: Therapeutic Implication for Alzheimer's Disease.

• Shuhua Chen
• Tian Wang
• Jia Yao
• Roberta Diaz Brinton

抄録

これまでの研究では、内因性ニューロステロイドであるアロプレグナノロン（Allo）が齧歯類およびヒトの神経前駆細胞/神経幹細胞（NSC）の再生をin vitroおよびin vivoで促進し、雄性アルツハイマー病モデルマウス（3xTgAD）において神経新生と認知機能を回復させることが明らかになっている。本研究では、マウスの成体神経幹細胞の神経細胞分化におけるAlloの制御を男女ともに検討した。その結果、3xTgADマウス成体神経幹細胞では、非Tgマウス成体神経幹細胞と比較して、年齢に依存して神経細胞からグリアへの分化が促進され、その変化が拡大していることが明らかになった。また、3xTgADマウスでは、神経細胞の分化の低下と同時に、未熟な神経細胞の数も早期に減少しており、これは高齢化したアルツハイマー型認知症のヒト脳での観察と一致していた。Allo投与により、3xTgADマウスの成体神経細胞由来のニューロン/アストロサイト比が回復し、3xTgADマウスの脳内では神経細胞の増殖と分化の両方が増加した。また、Allo処理は、3xTgADマウスの脳梁角質におけるオリゴデンドロサイト前駆細胞マーカーであるOlig2の発現を有意に増加させ、Olig2陽性細胞も増加させた。神経細胞およびオリゴデンドロサイトの分化の増加は、インスリン様成長因子-1（IGF-1）およびIGF-1受容体（IGF-1R）の発現レベルの増加と並行していた。以上の結果から、本薬はアルツハイマー型認知症における灰白質および白質の再生を促進する多能性治療薬であることが示唆されました。

Previous studies demonstrated that the endogenous neurosteroid allopregnanolone (Allo) promotes regeneration of rodent and human neural progenitor/neural stem cells (NSCs) in vitro and in vivo, and restores neurogenesis and cognitive function in the male triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease (3xTgAD). In this study, we investigated Allo regulation of neuronal differentiation of adult mouse neural stem cells from both sexes. Outcomes indicated that the age-dependent shift from neuronal to glial differentiation was accelerated and magnified in 3xTgAD adult NSCs compared to that in age-matched non-Tg NSCs. Coincident with the decline in neuronal differentiation, the number of immature neurons declined earlier in 3xTgAD mice, which was consistent with observations in the aged Alzheimer's human brain. Allo treatment restored the neuron/astrocyte ratio derived from adult 3xTgAD NSCs and increased both NSC proliferation and differentiation in the 3xTgAD brain. Allo treatment also significantly increased expression of Olig2, an oligodendrocyte precursor cell marker, as well as Olig2-positive cells in the corpus callosum of 3xTgAD mice. Increased neuronal and oligodendrocyte differentiation was paralleled by an increase in the expression levels of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and IGF-1 receptor (IGF-1R). Collectively, these findings are consistent with Allo acting as a pleiotropic therapeutic to promote regeneration of gray and white matter in the Alzheimer's brain.