キメラ抗原受容体修飾NK細胞を用いたPD-L1の標的化による腫瘍制御。

Tumor control via targeting PD-L1 with chimeric antigen receptor modified NK cells.

• Yvette Robbins
• Sarah Greene
• Jay Friedman
• Paul E Clavijo
• Carter Van Waes
• Kellsye P Fabian
• Michelle R Padget
• Houssein Abdul Sater
• John H Lee
• Patrick Soon-Shiong
• James Gulley
• Jeffrey Schlom
• James W Hodge
• Clint T Allen

抄録

抗原提示経路にゲノム変化がある場合のT細胞を用いた免疫療法の失敗は、NK細胞を用いた免疫療法によって克服される可能性がある。このアプローチは、免疫抑制性のミエロイド集団の存在によって、まだ制限されているかもしれない。ここでは、PD-L1キメラ抗原受容体（CAR）を発現するように設計されたNK細胞（haNK）が、PD-L1に依存した方法で、ヒトおよびマウスの頭頸部癌細胞のパネルを低いエフェクター対標的比で死滅させることを実証している。交配系の腫瘍を治療すると、CD8およびPD-L1依存性の腫瘍の拒絶または増殖阻害が起こり、高レベルのPD-L1を内因性に発現するミエロイド細胞が減少した。異種移植腫瘍の治療は、PD-L1依存性の腫瘍増殖阻害をもたらした。PD-L1 CAR haNKは、頭頸部癌患者の末梢血中に高レベルのPD-L1を内因性に発現するマクロファージおよび他の骨髄系細胞のレベルを低下させた。PD-L1 CAR haNKsの臨床研究が必要とされています。

Failed T cell-based immunotherapies in the presence of genomic alterations in antigen presentations pathways may be overcome by NK cell-based immunotherapy. This approach may still be limited by the presence of immunosuppressive myeloid populations. Here, we demonstrate that NK cells (haNKs) engineered to express a PD-L1 chimeric antigen receptor (CAR) haNKs killed a panel of human and murine head and neck cancer cells at low effector-to-target ratios in a PD-L1-dependent fashion. Treatment of syngeneic tumors resulted in CD8 and PD-L1-dependent tumor rejection or growth inhibition and a reduction in myeloid cells endogenously expressing high levels of PD-L1. Treatment of xenograft tumors resulted in PD-L1-dependent tumor growth inhibition. PD-L1 CAR haNKs reduced levels of macrophages and other myeloid cells endogenously expressing high PD-L1 in peripheral blood from patients with head and neck cancer. The clinical study of PD-L1 CAR haNKs is warranted.