LIX1はYAP活性を制御し、消化管癌細胞の可塑性を制御している

LIX1 regulates YAP activity and controls gastrointestinal cancer cell plasticity.

• Amandine Guérin
• Delphine Martire
• Eva Trenquier
• Tom Lesluyes
• Sébastien Sagnol
• Marine Pratlong
• Elise Lefebvre
• Fréderic Chibon
• Pascal de Santa Barbara
• Sandrine Faure

抄録

消化管の最も一般的な間葉系新生物である消化管間葉系腫瘍（GIST）は、平滑筋細胞と間葉系前駆体を共有するカジャールの形質転換KIT陽性間質細胞の増殖抑制に起因する。選択的なKIT阻害薬が同定されているにもかかわらず、一次抵抗性と再発は依然として大きな懸念事項である。さらに、ほとんどの患者は、部分的にKITおよびその下流のシグナル伝達経路の再活性化を介して抵抗性を発現する。我々は以前、消化管間葉系未熟症のユニークなマーカーとして肢体発現1（LIX1）遺伝子を同定した。また、LIX1は、多くの肉腫で構成的に活性化されているヒッポエフェクターYAP1を制御することで、間葉系前駆細胞の増殖と分化を制御していることも明らかにした。そこで私たちは、GISTの発生におけるLIX1の役割を明らかにしたいと考えました。その結果、GIST サンプルでは LIX1 が強くアップレギュレーションされており、これが予後不良と関連していることがわかりました。さらに、LIX1はin vitroおよびin vivoでGIST細胞の増殖を制御しています。GIST細胞でLIX1が不活性化されると、YAP1/TAZ活性が低下し、KIT（GISTシグネチャー）がダウンレギュレーションされ、細胞は平滑筋系統の特徴を獲得する。我々のデータは、消化器間葉系由来の細胞の運命決定における LIX1 の役割を明らかにし、この新規なレギュレーターが、その分化状態に影響を与えることで、GIST 治療のドラッグデザインのターゲットとなることを明らかにした。

Gastrointestinal stromal tumours (GISTs), the most common mesenchymal neoplasm of the gastrointestinal tract, result from deregulated proliferation of transformed KIT-positive interstitial cells of Cajal that share mesenchymal progenitors with smooth muscle cells. Despite the identification of selective KIT inhibitors, primary resistance and relapse remain a major concern. Moreover, most patients develop resistance partly through reactivation of KIT and its downstream signalling pathways. We previously identified the Limb Expression 1 (LIX1) gene as a unique marker of digestive mesenchyme immaturity. We also demonstrated that LIX1 regulates mesenchymal progenitor proliferation and differentiation by controlling the Hippo effector YAP1, which is constitutively activated in many sarcomas. Therefore, we wanted to determine LIX1 role in GIST development. We found that LIX1 is strongly up-regulated in GIST samples and this is associated with unfavourable prognosis. Moreover, LIX1 controls GIST cell proliferation in vitro and in vivo. Upon LIX1 inactivation in GIST cells, YAP1/TAZ activity is reduced, KIT (the GIST signature) is down-regulated, and cells acquire smooth muscle lineage features. Our data highlight LIX1 role in digestive mesenchyme-derived cell-fate decisions and identify this novel regulator as a target for drug design for GIST treatment by influencing its differentiation status.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.