mmu_circ_0000623改変ADSC由来のエクソソームは、オートファジーを活性化することで肝線維化を予防する。

Exosomes derived from mmu_circ_0000623-modified ADSCs prevent liver fibrosis via activating autophagy.

• M Zhu
• X Liu
• W Li
• L Wang

抄録

肝実質細胞死の長期化は、線維性細胞の活性化、細胞外マトリックスの蓄積、そして最終的には肝線維化につながる。脂肪由来間葉系幹細胞（ADSC）から分泌されるエクソソーム（Exos）が、肝線維症の治療にサーキュラーRNA（circularRNA）を送達するために使用できることを示す証拠が増えてきている。circRNAの用途を探るために、正常マウスとCCl誘発マウスの肝組織のcircRNA発現プロファイルをハイスループットcircRNAマイクロアレイを用いて解析した。その結果、mmu_circ_0000623の発現はCCl誘発マウスでダウンレギュレートされていることが示された。バイオインフォマティクス解析とルシフェリンレポーター実験により、mmu_circ_0000623はmiR-125/ATG4Dと相互作用し、調節されていることが示された。In vitroおよびin vivo実験では、ADSC、特にmmu_circ_0000623改変ADSCからのExosは、オートファジー活性化を促進することにより、CCl誘発性肝線維化を有意に抑制することが示された。オートファジー阻害剤治療は、Exosの治療効果を有意に逆転させた。オートファジーに関与するタンパク質とATG4D発現陽性のオートファジープラークは、mmu_circ_0000623/miR-125によって制御されていた。我々の研究では、mmu_circ_0000623改変ADSC由来のExosがオートファジーの活性化を介して肝線維化を予防することを発見した。

Prolonged parenchymal cell death leads to activation of fibrogenic cells, extracellular matrix accumulation, and eventually liver fibrosis. Increasing evidence shows that exosomes (Exos) secreted by adipose-derived mesenchymal stem cells (ADSCs) can be used to deliver circular RNAs (circRNAs) to treat liver fibrosis. To explore the uses of circRNA, circRNA expression profiles of hepatic tissue from normal and CCl-induced mice were analyzed using high-throughput circRNA microarrays. The result showed that mmu_circ_0000623 expression was downregulated in CCl-induced mice. Bioinformatics analysis and luciferin reporter experiments showed that mmu_circ_0000623 interacted with and regulated miR-125/ATG4D. In vitro and in vivo experiments showed that Exos from ADSCs, especially from mmu_circ_0000623-modified ADSCs, significantly suppressed CCl-induced liver fibrosis by promoting autophagy activation. Autophagy inhibitor treatment significantly reversed the treatment effects of Exos. Proteins involved in autophagy and autophagy plaques positive for ATG4D expression were regulated by mmu_circ_0000623/miR-125. Our study found that Exos derived from mmu_circ_0000623-modified ADSCs prevented liver fibrosis via activating autophagy.