非ヒト霊長類における5つの腎毒性物質を用いた腎安全性のための10の尿中バイオマーカーの評価。

Evaluation of 10 Urinary Biomarkers for Renal Safety With 5 Nephrotoxicants in Nonhuman Primates.

• Katerina Vlasakova
• Sean P Troth
• Frank D Sistare
• Warren E Glaab

抄録

これまで、非ヒト霊長類（NHP）における新規尿路腎臓バイオマーカーの性能を評価したデータはほとんど発表されていない。バイオマーカーの性能を評価し、NHPにおける尿細管腎損傷の対応する組織形態学的パターンを特徴づけるために、セフピロメ、シスプラチン、ナプロキセン、シクロスポリン、ゲンタマイシンとエバーニノマイシンの組み合わせなど、機械論的に多様な腎毒性物質を用いていくつかの研究が実施された。これらの試験で採取した尿について、10種類の尿中バイオマーカー（アルブミン、クラスターチン、シスタチンC、腎障害分子-1、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、肝型脂肪酸結合蛋白、N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ、オステオポンチン、レチノール結合蛋白4、総蛋白）の評価を行った。これら5つの治療法はそれぞれ、様々な重症度の腎臓近位尿細管損傷をもたらした。治療後に観察された組織形態学的特徴は、文献に記載されているヒトにおける類似の薬物誘発性変化と概ね一致していた。解析されたバイオマーカーのほとんどは、血中尿素窒素および血清クレアチニンよりも早期かつ高感度に損傷を検出することができた。すべての研究において、KIM-1とクラスターチンが最も高い総合的な性能を示した。バイオマーカーの反応性のパターンには、尿細管損傷の重症度と回復の可能性、基礎となる病理組織学的プロセス、および予後に関する情報を提供する可能性のある研究間での差異が認められた。これらの知見は、NHPsにおける尿路腎臓トランスレーショナルセーフティバイオマーカーの有用性を実証し、患者の安全性をさらに確保するために、これらのバイオマーカーを臨床試験環境で使用するためのトランスレーショナルセーフティバイオマーカーを提供するための追加的な証拠を提供するものである。

To date, there has been very little published data evaluating the performance of novel urinary kidney biomarkers in nonhuman primates (NHPs). To assess the biomarker performance and characterize the corresponding histomorphologic patterns of tubular renal injury in the NHP, several studies were conducted using mechanistically diverse nephrotoxicants including cefpirome, cisplatin, naproxen, cyclosporine, and a combination of gentamicin with everninomicin. An evaluation of 10 urinary biomarkers (albumin, clusterin, cystatin C, kidney injury molecule-1, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, liver-type fatty acid-binding protein, N-acetyl-β-D-glucosaminidase, osteopontin, retinol binding protein 4 and total protein) was performed on urine collected from these studies. Each of these 5 treatments resulted in kidney proximal tubule injury of various severities. Histomorphologic features observed following treatment were generally consistent with analogous drug-induced changes in humans described in the literature. Most of the analyzed biomarkers were able to detect the injury earlier and with greater sensitivity than blood urea nitrogen and serum creatinine. Across all studies, KIM-1 and clusterin showed the highest overall performance. Differences in the patterns of biomarker responsiveness were noted among certain studies that may be informing tubular injury severity and recovery potential, underlying histopathologic processes, and prognosis. These findings demonstrate the utility of urinary kidney translational safety biomarkers in NHPs and provide additional supporting evidence for translating these biomarkers for use in clinical trial settings to further ensure patient safety.