エストロゲン治療後の DCIS の形成と浸潤における STAT5a の必須の役割

Essential role of STAT5a in DCIS formation and invasion following estrogen treatment.

• Sundee Dees
• Laura Pontiggia
• Jean-Francois Jasmin
• Federica Sotgia
• Michael P Lisanti
• Isabelle Mercier

抄録

Ductal Carcinoma in situ（DCIS）は、乳がん（BCa）の初期段階の一つである。DCIS病変が浸潤状態へと進行するメカニズムはまだ完全には解明されておらず、この浸潤前病変の診断と治療の両方において、関与する経路をよりよく理解することが有益であると考えられる。DCIS乳癌患者の腫瘍微小環境におけるカベオリン-1（Cav-1）の発現低下は、浸潤性乳癌（IBC）への進行と関連しているが、このプロセスに寄与する下流のエフェクター（複数可）については、未だ解明されていない。今回の報告では、エストロゲン治療後のCav-1 KOマウスのDCIS様病変内でのSignal Transducer and Activator of Transcription 5a（STAT5a）の発現が上昇しており、STAT5aの発現を阻害することで乳腺病変の形成が抑制されていることが示されています。さらに、ヒト DCIS 細胞株（MCF10DCIS.com）における STAT5a の過剰発現は、エストロゲン治療によって加速され、マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）前駆体レベルの上昇と関連した浸潤を促進しました。以上の結果から、我々の結果は、エストロゲンの存在によって完全に活性化されるDCISにおける新規の制御軸（Cav-1♦STAT5a♦MMP-9）を示している。これらの研究は、リン酸化 STAT5a（Y694）を、DCIS 患者集団の転帰を導き、予測するためのバイオマーカーとして、さらに研究することを示唆しています。

Ductal carcinoma in situ (DCIS) is one of the earliest stages of breast cancer (BCa). The mechanisms by which DCIS lesions progress to an invasive state while others remain indolent are yet to be fully characterized and both diagnosis and treatment of this pre-invasive disease could benefit from better understanding the pathways involved. While a decreased expression of Caveolin-1 (Cav-1) in the tumor microenvironment of patients with DCIS breast cancer was linked to progression to invasive breast cancer (IBC), the downstream effector(s) contributing to this process remain elusive. The current report shows elevated expression of Signal Transducer and Activator of Transcription 5a (STAT5a) within the DCIS-like lesions in Cav-1 KO mice following estrogen treatment and inhibition of STAT5a expression prevented the formation of these mammary lesions. In addition, STAT5a overexpression in a human DCIS cell line (MCF10DCIS.com) promoted their invasion, a process accelerated by estrogen treatment and associated with increased levels of the matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) precursor. In sum, our results demonstrate a novel regulatory axis (Cav-1♦STAT5a♦MMP-9) in DCIS that is fully activated by the presence of estrogen. Our studies suggest to further study phosphorylated STAT5a (Y694) as a potential biomarker to guide and predict outcome of DCIS patient population.