日本語AIでPubMedを検索
SOAT1は膵臓癌におけるメバロネート経路依存性を促進する
SOAT1 promotes mevalonate pathway dependency in pancreatic cancer.
PMID: 32633781 DOI: 10.1084/jem.20192389.
抄録
膵管性腺癌（PDAC）は予後が悪く、新しい治療法が必要とされている。代謝の変化は癌の脆弱性の一つであり、いくつかの代謝経路がPDACを促進することが示されている。しかし、PDACの進行中のコレステロール代謝の変化とその役割については、ほとんど不明のままである。ここでは、オルガノイドとマウスのモデルを用いて、PDACにおけるコレステロール代謝の変化のドライバーと、腫瘍の進行におけるその混乱の結果を決定した。その結果、ステロールO-アシルトランスフェラーゼ1（SOAT1）は、コレステロールを不活性なコレステロールエステルに変換することでメバロネート経路を維持し、エステル化されていないコレステロールによって引き起こされる負のフィードバックを防止する重要な役割を果たしていることが明らかになった。Soat1を遺伝子的に標的化すると、in vitroでの細胞増殖やin vivoでの腫瘍の進行が損なわれ、p53ヘテロ接合性喪失（LOH）を受けたp53変異PDAC細胞ではメバロネート経路依存性が明らかになりました。対照的に、p53変異およびp53 LOHを欠損した膵臓オルガノイドはSOAT1欠損に対して鈍感であり、PDACにおけるSOAT1阻害の潜在的な治療窓を示唆している。
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has a dismal prognosis, and new therapies are needed. Altered metabolism is a cancer vulnerability, and several metabolic pathways have been shown to promote PDAC. However, the changes in cholesterol metabolism and their role during PDAC progression remain largely unknown. Here we used organoid and mouse models to determine the drivers of altered cholesterol metabolism in PDAC and the consequences of its disruption on tumor progression. We identified sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1) as a key player in sustaining the mevalonate pathway by converting cholesterol to inert cholesterol esters, thereby preventing the negative feedback elicited by unesterified cholesterol. Genetic targeting of Soat1 impairs cell proliferation in vitro and tumor progression in vivo and reveals a mevalonate pathway dependency in p53 mutant PDAC cells that have undergone p53 loss of heterozygosity (LOH). In contrast, pancreatic organoids lacking p53 mutation and p53 LOH are insensitive to SOAT1 loss, indicating a potential therapeutic window for inhibiting SOAT1 in PDAC.
© 2020 Oni et al.