RAGEは壊死タンパク質RIPK3と相互作用し、輸血誘発性危険シグナルの放出を媒介する

RAGE interacts with the necroptotic protein RIPK3 and mediates transfusion-induced danger signal release.

• Hilary Faust
• Lk Metthew Lam
• Meghan J Hotz
• Danielle Qing
• Nilam S Mangalmurti

抄録

赤血球輸血は重症患者の罹患率と死亡率の増加と関連している。内皮細胞の壊死とそれに続く損傷関連分子パターン（DAMP）の放出は、赤血球輸血後の損傷のメカニズムとして同定されています。炎症性パターン認識受容体である先進糖化末端生成物受容体（RAGE）が、壊死などの細胞死プログラムの開始に関与していることが証明されている。ここでは、RAGEを欠失させると、TNFα、LPS、CpG-DNAに反応して壊死性細胞死が減少することから、内皮壊死におけるRAGEの役割を実証した。我々は、RAGEが壊死の重要な媒介因子である受容体相互作用プロテインキナーゼ3(RIPK3)と直接相互作用していることを明らかにした。さらに、RAGE欠損マウスでは、血漿中の高移動度グループボックス1（HMGB1）とRIPK3のレベルがWTマウスに比べて低下していることが観察され、輸血誘発性DAMP放出におけるRAGEの役割が生体内で実証された。以上の結果から、RAGEは壊死と輸血後のDAMP放出を制御する必須のメディエーターであることが明らかになった。輸血誘発性臓器傷害におけるRAGEと壊死経路の役割を理解するためのさらなる研究は、感受性の高い宿主におけるARDSのリスクを含む輸血関連リスクを軽減するための重要なターゲットを提供する可能性がある。

RBC transfusion is associated with increased morbidity and mortality in critically ill patients. Endothelial cell necroptosis and subsequent damage-associated molecular pattern (DAMP) release has been identified as a mechanism of injury following RBC transfusion. Mounting evidence implicates the pro-inflammatory pattern recognition receptor, Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE), in initiating cell death programmes such as necroptosis. Here, we demonstrate the role of RAGE in endothelial necroptosis, as deletion of RAGE attenuates necroptotic cell death in response to TNFα, LPS or CpG-DNA. We show direct interaction of RAGE with the critical mediator of necroptosis, Receptor Interacting Protein Kinase 3 (RIPK3), during necroptosis. Furthermore, we observe decreased plasma High Mobility Group Box 1 (HMGB1) and RIPK3 levels in RAGE deficient mice compared to WT mice post-transfusion, substantiating the role for RAGE in transfusion-induced DAMP release in vivo. Collectively, these findings underscore RAGE as an essential mediator of regulated necrosis and post-transfusion DAMP release. Further studies to understand the role of RAGE and the necroptotic pathway in transfusion-induced organ injury may offer key targets to mitigate transfusion-related risks, including the risk of ARDS, in susceptible hosts.

© 2020 International Society of Blood Transfusion.