造血幹細胞におけるCav-1-ROSシグナルの正のフィードバックは、造血幹細胞と腫瘍細胞の間の代謝カップリングを媒介する

Positive feedback in Cav-1-ROS signalling in PSCs mediates metabolic coupling between PSCs and tumour cells.

• Shan Shao
• Tao Qin
• Weikun Qian
• Yangyang Yue
• Ying Xiao
• Xuqi Li
• Dong Zhang
• Zheng Wang
• Qingyong Ma
• Jianjun Lei

抄録

カベオリン-1（Cav-1）は、カベオリンの主要な構造成分であり、その調節障害は癌で起こる。しかし、膵臓癌（PDAC）の腫瘍形成や代謝におけるCav-1の役割はほとんど知られていない。本研究では、膵臓恒星細胞（PSC）Cav-1がPDACの代謝や攻撃性に及ぼす影響を調べることを目的とした。その結果、Cav-1はPDACの間質において低レベルで発現しており、間質Cav-1の欠損は生存率の低下と関連していることがわかった。造血幹細胞において、Cav-1のノックダウンは活性酸素種（ROS）の産生を促進し、ROS産生はCav-1の発現をさらに低下させた。正のフィードバックは、PDACの成長を促進し、PDACにおけるストロマ-腫瘍代謝カップリングを誘導する、PSCsにおけるCav-1-ROSシグナル伝達において発生する。造血幹細胞において、Ｃａｖ-１-ＲＯＳシグナル伝達における正のフィードバックは、解糖酵素（ヘキソキナーゼ２（ＨＫ-２））の発現がアップレギュレートされた状態で、エネルギー代謝の解糖へのシフトを誘導した。6-ホスホフルクトキナーゼ（PFKP）とピルビン酸キナーゼアイソザイムタイプM2（PKM2）とトランスポーター（Glut1）の発現と酸化的リン酸化（OXPHOS）酵素（外側ミトコンドリア膜20のトランスロッカーゼ（TOMM20）とNAD（P）Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1（NQO1））の発現がダウンレギュレートされた。これらの事象により、乳酸などの解糖生成物が高レベルで生成され、これがアップレギュレーションされたモノカルボキシラートトランスポーター4（MCT4）によって分泌された。同時に、PDAC細胞は、アップレギュレーションされたMCT1を介してこれらの解糖産物（乳酸）を取り込み、解糖酵素（HK-2、PFKP、PKM2）の発現がダウンレギュレーションされ、OXPHOS酵素（TOMM20、NQO1）の発現がアップレギュレーションされた状態で、OXPHOSを受けていた。ストロマと腫瘍細胞の間の代謝結合を遮断することは、腫瘍治療に有効な方法であると考えられる。

Caveolin-1 (Cav-1) is the principal structural component of caveolae, and its dysregulation occurs in cancer. However, the role of Cav-1 in pancreatic cancer (PDAC) tumorigenesis and metabolism is largely unknown. In this study, we aimed to investigate the effect of pancreatic stellate cell (PSC) Cav-1 on PDAC metabolism and aggression. We found that Cav-1 is expressed at low levels in PDAC stroma and that the loss of stromal Cav-1 is associated with poor survival. In PSCs, knockdown of Cav-1 promoted the production of reactive oxygen species (ROS), while ROS production further reduced the expression of Cav-1. Positive feedback occurs in Cav-1-ROS signalling in PSCs, which promotes PDAC growth and induces stroma-tumour metabolic coupling in PDAC. In PSCs, positive feedback in Cav-1-ROS signalling induced a shift in energy metabolism to glycolysis, with up-regulated expression of glycolytic enzymes (hexokinase 2 (HK-2), 6-phosphofructokinase (PFKP) and pyruvate kinase isozyme type M2 (PKM2)) and transporter (Glut1) expression and down-regulated expression of oxidative phosphorylation (OXPHOS) enzymes (translocase of outer mitochondrial membrane 20 (TOMM20) and NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 (NQO1)). These events resulted in high levels of glycolysis products such as lactate, which was secreted by up-regulated monocarboxylate transporter 4 (MCT4) in PSCs. Simultaneously, PDAC cells took up these glycolysis products (lactate) through up-regulated MCT1 to undergo OXPHOS, with down-regulated expression of glycolytic enzymes (HK-2, PFKP and PKM2) and up-regulated expression of OXPHOS enzymes (TOMM20 and NQO1). Interrupting the metabolic coupling between the stroma and tumour cells may be an effective method for tumour therapy.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.