MEK活性化は解糖を駆動し、TNBCにおける抑制性骨髄細胞を支持する。

MEK activation drives glycolysis and supports suppressive myeloid cells in TNBC.

• Derek A Franklin
• Joe T Sharick
• Paula I Gonzalez-Ericsson
• Violeta Sanchez
• Phillip Dean
• Susan R Opalenik
• Stefano Cairo
• Jean-Gabriel Judde
• Michael T Lewis
• Jenny C Chang
• Melinda E Sanders
• Rebecca S Cook
• Melissa C Skala
• Jennifer Bordeaux
• Jehovana Orozco Bender
• Christine A Vaupel
• Gary Geiss
• Douglas Hinerfeld
• Justin M Balko

抄録

三陰性乳がん（TNBC）は非常に異質で侵攻性が高く、死亡率が高い。TNBCは一般的に他の乳がんの亜型よりも化学療法に反応性が高いが、多くの患者は化学療法に抵抗性を示す。化学療法抵抗性に寄与する分子過程、および化学療法抵抗性の確立における腫瘍細胞と細胞間のクロストークの役割は複雑であり、ほとんど明らかになっていない。ここでは、患者生検から樹立した対のTNBC患者由来の異種移植片（PDX）について、化学療法抵抗性の発現前後の分子生物学的研究を報告する。興味深いことに、化学療法抵抗性モデルは、K-Rasを活性化するKRASQ61R変異を獲得した。化学療法抵抗性KRAS変異体モデルは、腫瘍細胞の代謝の変化を示す遺伝子発現とプロテオミクスの変化を示した。具体的には、KRAS変異体PDXは酸化還元比の増加と代謝恒常性に関与するAMPKの活性化の低下を示した。さらに、化学抵抗性モデルでは、免疫抑制性白血球を腫瘍に勧誘するサイトカインであるCXCL1およびCXCL2の発現を含む免疫抑制が増加した。特に、化学療法抵抗性KRAS変異体腫瘍では、顆粒球性骨髄質由来抑制細胞（gMDSC）の数が増加していた。興味深いことに、以前に確立されたRas/MAPK活性の遺伝子発現シグネチャーは、KRAS変異がない場合でも、TNBC患者において、骨髄/好中球再結合性CXCL1/2発現と相関し、T細胞再結合性ケモカイン（CXCL9/10/11）と負の相関を示した。重要なことは、MEK阻害はマウスの腫瘍抑制を誘導すると同時に、化学抵抗性KRAS変異体腫瘍におけるケモカイン産生やgMDSC腫瘍リクルートなどの代謝および免疫抑制の表現型を逆転させたことである。これらの結果から、Ras/MAPK経路阻害薬は、Ras/MAPKが駆動する腫瘍代謝と免疫抑制を逆転させるために、特に化学療法抵抗性のある乳がん患者に有効である可能性が示唆された。

Triple-negative breast cancers (TNBCs) are highly heterogeneous and aggressive, with high mortality rates. Although TNBC is typically more responsive to chemotherapy than other breast cancer subtypes, many patients develop chemo-resistance. The molecular processes contributing to chemo-resistance, and the roles of tumor cell-stromal crosstalk in establishing chemo-resistance are complex and largely unclear. Here we report molecular studies of paired TNBC patient-derived xenografts (PDX) established from patient biopsies before and after the development of chemo-resistance. Interestingly, the chemo-resistant model acquired a distinct KRASQ61R mutation that activates K-Ras. The chemo-resistant KRAS-mutant model showed gene expression and proteomic changes indicative of altered tumor cell metabolism. Specifically, KRAS-mutant PDXs exhibit increased redox ratios and decreased activation of AMPK, a protein involved in responding to metabolic homeostasis. Additionally, the chemo-resistant model exhibited increased immunosuppression including expression of CXCL1 and CXCL2, cytokines responsible for recruiting immunosuppressive leukocytes to tumors. Notably, chemo-resistant KRAS-mutant tumors harbored increased numbers of granulocytic myeloid-derived suppressor cells (gMDSCs). Interestingly, previously established gene expression signatures of Ras/MAPK activity correlated with myeloid/neutrophil-recruiting CXCL1/2 expression and negatively with T-cell recruiting chemokines (CXCL9/10/11) across TNBC patients, even in the absence of KRAS mutations. Importantly, MEK inhibition induced tumor suppression in mice while simultaneously reversing metabolic and immunosuppressive phenotypes including chemokine production and gMDSC tumor recruitment in the chemo-resistant KRAS mutant tumors. These results suggest that Ras/MAPK pathway inhibitors may be effective in some breast cancer patients to reverse Ras/MAPK-driven tumor metabolism and immunosuppression, particularly in the setting of chemo-resistance.