Arrestin domain containing 3 は、プロテアーゼ活性化受容体 1 を制御することにより、ヘリコバクター・ピロリ菌による胃炎を促進する。

Arrestin domain containing 3 promotes Helicobacter pylori-associated gastritis by regulating protease-activated receptor 1.

• Yu-Gang Liu
• Yong-Sheng Teng
• Zhi-Guo Shan
• Ping Cheng
• Chuan-Jie Hao
• Yi-Pin Lv
• Fang-Yuan Mao
• Shi-Ming Yang
• Weisan Chen
• Yong-Liang Zhao
• Nan You
• Quan-Ming Zou
• Yuan Zhuang

抄録

アレスチンドメイン含有3（ARRDC3）は、新たに発見されたα-アレスチンであり、肥満、炎症、癌に関与している。ここでは、H. pylori-associated gastritisにおけるARRDC3の炎症促進的役割を実証した。ピロリ菌に感染した患者とマウスの胃粘膜では、ARRDC3の増加が検出された。胃上皮細胞（GECs）のARRDC3はH. pyloriによって誘導され、ERKおよびPI3K-AKT経路によってcagA依存的に制御されていた。ヒト胃ARRDC3は胃炎の重症度と相関し、非BM由来細胞からのマウスARRDC3は胃炎を促進した。この炎症は、CD45+CD11b+Ly6C-Ly6G+好中球のCXCR2依存性の流入によって特徴づけられ、その遊走はGECsによるARRDC3依存性のCXCL2産生を介して誘導された。重要なことは、ARRDC3-/-マウスでは胃の炎症は減少したが、プロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)-/-マウスでは増加したことである。その結果、ARRDC3 は PAR1 と直接相互作用し、ARRDC3 媒介のリソソソーム分解を介して PAR1 をネガティブに制御し、PAR1 による CXCL2 産生の抑制や好中球の走化性を阻害し、H. pylori-associated gasitis の発症に寄与することが明らかになった。本研究では、H. pylori、GECs、ARRDC3、PAR1、好中球が関与する新規の制御ネットワークを同定し、これらのネットワークが胃の微小環境内での炎症促進作用をまとめて発揮することを明らかにした。このARRDC3依存性の経路を阻害する努力は、H. pylori関連胃炎の治療において貴重な戦略を証明する可能性があります。

Arrestin domain containing 3 (ARRDC3) represents a newly discovered α-arrestin involved in obesity, inflammation and cancer. Here we demonstrated a pro-inflammation role of ARRDC3 in H. pylori-associated gastritis. Increased ARRDC3 was detected in gastric mucosa of patients and mice infected with H. pylori. ARRDC3 in gastric epithelial cells (GECs) was induced by H. pylori, regulated by ERK and PI3K-AKT pathways in a cagA-dependent manner. Human gastric ARRDC3 correlated with the severity of gastritis, and mouse ARRDC3 from non-BM-derived cells promoted gastric inflammation. This inflammation was characterized by the CXCR2-dependent influx of CD45+CD11b+Ly6C-Ly6G+ neutrophils, whose migration was induced via the ARRDC3-dependent production of CXCL2 by GECs. Importantly, gastric inflammation was attenuated in ARRDC3-/- mice but increased in protease-activated receptor 1 (PAR1)-/- mice. Mechanistically, ARRDC3 in GECs directly interacted with PAR1 and negatively regulated PAR1 via ARRDC3-mediated lysosomal degradation, which abrogated the suppression of CXCL2 production and following neutrophil chemotaxis by PAR1, thereby contributing to the development of H. pylori-associated gastritis. This study identifies a novel regulatory network involving H. pylori, GECs, ARRDC3, PAR1, and neutrophils, which collectively exert a pro-inflammatory effect within gastric microenvironment. Efforts to inhibit this ARRDC3-dependent pathway may prove valuable strategies in treating of H. pylori-associated gastritis.