関節リウマチにおける骨格筋の異常。げっ歯類モデルと患者における代謝マーカーと分子マーカー

Skeletal muscle dysregulation in rheumatoid arthritis: Metabolic and molecular markers in a rodent model and patients.

• Nuria Casanova-Vallve
• Dumitru Constantin-Teodosiu
• Andrew Filer
• Rowan S Hardy
• Paul L Greenhaff
• Victoria Chapman

抄録

関節リウマチ（RA）は、痛み、炎症、筋力低下を伴う。骨格筋の炎症と運動不足は、独立して筋のインスリン抵抗性と萎縮と関連している。我々の目的は、齧歯類の関節炎モデルの筋における初期の分子・生化学的マーカーをコントロールと比較して同定し、このモデルと関節炎患者の筋における筋遺伝子発現の共通性を明らかにすることであった。コラーゲン誘発性関節炎（CIA）モデルのRA（n=9）ラットとコントロール（n=9）ラットを用いて、疼痛行動と運動活性を測定した。また、エネルギー基質と代謝物、総アルカリ可溶性タンパク質とDNAの比率、46の標的遺伝子のmRNAの発現量を測定した。RA患者(n = 7)と健康な年齢マッチしたコントロールボランティア(n = 6)の側副筋で、標的とするmRNAの発現を定量化した。CIAラットは対照と比較して疼痛行動（p<0.01）と活動性の低下（p<0.05）を示した。筋グリコーゲン含量はCIAラットでは少なく(p<0.05)、筋乳酸含量は多く(p<0.01)であった。筋mRNAの豊富さの違いをバイオインフォマティクス解析した結果、CIAラットでは筋タンパク質代謝の活性化と筋炭水化物・脂肪酸代謝の阻害が予測された。また、CIAモデルで標的とされている8種類の転写産物のうち、年齢をマッチさせた対照群と比較して、RA患者では筋mRNAの発現が変化していた。以上のことから、CIAモデルでは筋エネルギー代謝および代謝遺伝子の発現が変化しており、それはRA患者の標的となる筋mRNAの測定によっても一部裏付けられていた。本研究は、RAが骨格筋の代謝恒常性に及ぼす負の影響を浮き彫りにした。

Rheumatoid arthritis (RA) is accompanied by pain, inflammation and muscle weakness. Skeletal muscle inflammation and inactivity are independently associated with muscle insulin resistance and atrophy. Our objective was to identify early molecular and biochemical markers in muscle from a rodent model of RA relative to control and subsequently identify commonality in muscle gene expression between this model and muscle from RA patients. Pain behaviour and locomotor activity were measured in a collagen-induced arthritis (CIA) model of RA (n = 9) and control (n = 9) rats. Energy substrates and metabolites, total alkaline-soluble protein:DNA ratio and mRNA abundance of 46 targeted genes were also determined in Extensor digitorum longus muscle. Expression of targeted mRNAs was quantified in Vastus Lateralis muscle from RA patients (n = 7) and healthy age-matched control volunteers (n = 6). CIA rats exhibited pain behaviour (p<0.01) and reduced activity (p<0.05) compared to controls. Muscle glycogen content was less (p<0.05) and muscle lactate content greater (p<0.01) in CIA rats. The bioinformatics analysis of muscle mRNA abundance differences from the control, predicted the activation of muscle protein metabolism and inhibition of muscle carbohydrate and fatty acid metabolism in CIA rats. Compared to age-matched control volunteers, RA patients exhibited altered muscle mRNA expression of 8 of the transcripts included as targets in the CIA model of RA. In conclusion, muscle energy metabolism and metabolic gene expression were altered in the CIA model, which was partly corroborated by targeted muscle mRNA measurements in RA patients. This research highlights the negative impact of RA on skeletal muscle metabolic homeostasis.