PI3Kδ/CK1εのデュアルPI3Kδ/CK1ε阻害剤であるumbralisibは、CLL T細胞に対してユニークな免疫調節作用を示します

The dual PI3Kδ/CK1ε inhibitor umbralisib exhibits unique immunomodulatory effects on CLL T cells.

• Kamira Maharaj
• John J Powers
• Alex Achille
• Melanie Mediavilla-Varela
• Wael Gamal
• Karen L Burger
• Renee Fonseca
• Kun Jiang
• Hari P Miskin
• Dave Maryanski
• Andrii Monastyrskyi
• Derek R Duckett
• William R Roush
• John L Cleveland
• Eva Sahakian
• Javier Pinilla-Ibarz

抄録

ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）阻害剤であるイデラリシブ（CAL-101）およびデュベリシブ（IPI-145）は、慢性リンパ性白血病（CLL）などのB細胞性悪性腫瘍を対象とした臨床試験において、高い奏効率と無増悪生存率を示しています。しかし、有害事象の発生率が高いことから、頻繁に中止されており、これらの阻害薬の臨床開発は制限されています。対照的に、PI3Kδ/カゼインキナーゼ1-ε（CK1ε）阻害剤であるumbralisib（TGR-1202）も臨床試験で高い奏効率を示していますが、重篤な有害事象が少なく安全性が改善されています。このクラスのPI3K阻害薬の典型的な毒性は、主に免疫介在性であると考えられているが、その特徴はよくわかっていない。ここでは、正常ヒトT細胞、CLL患者のT細胞、およびEμ-TCL1養子移植マウスCLLモデルのT細胞における制御性T細胞（Tregs）に対するidelalisib、duvelisib、およびumbralisibの効果を報告する。Ex vivo試験では、これらのPI3K阻害剤の効果に違いがあることが明らかになった。さらに、Eμ-TCL1 CLLモデルでは3つの阻害剤すべてが抗腫瘍効果を示したが、イデラリシブまたはデュベリシブを投与したマウスでは、免疫介在性毒性の増加、機能障害、Treg数の減少が認められた。最後に、CK1εの阻害がCLLのTreg数と機能を改善することを示した。興味深いことに、CK1εを阻害することで、PI3K阻害薬との併用療法によるCLL Tregの機能低下が緩和された。これらの結果から、ウンブラリシブの安全性が向上したのは、Tregの数と機能を維持するデュアルPI3Kδ/CK1ε阻害薬としての役割によるものであることが示唆されました。

The in-clinic phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors idelalisib (CAL-101) and duvelisib (IPI-145) have demonstrated high rates of response and progression-free survival in clinical trials of B-cell malignancies, such as chronic lymphocytic leukemia (CLL). However, a high incidence of adverse events has led to frequent discontinuations, limiting the clinical development of these inhibitors. By contrast, the dual PI3Kδ/casein kinase-1-ε (CK1ε) inhibitor umbralisib (TGR-1202) also shows high rates of response in clinical trials but has an improved safety profile with fewer severe adverse events. Toxicities typical of this class of PI3K inhibitors are largely thought to be immune mediated, but they are poorly characterized. Here, we report the effects of idelalisib, duvelisib, and umbralisib on regulatory T cells (Tregs) on normal human T cells, T cells from CLL patients, and T cells in an Eμ-TCL1 adoptive transfer mouse CLL model. Ex vivo studies revealed differential effects of these PI3K inhibitors; only umbralisib treatment sustained normal and CLL-associated FoxP3+ human Tregs. Further, although all 3 inhibitors exhibit antitumor efficacy in the Eμ-TCL1 CLL model, idelalisib- or duvelisib-treated mice displayed increased immune-mediated toxicities, impaired function, and reduced numbers of Tregs, whereas Treg number and function were preserved in umbralisib-treated CLL-bearing mice. Finally, our studies demonstrate that inhibition of CK1ε can improve CLL Treg number and function. Interestingly, CK1ε inhibition mitigated impairment of CLL Tregs by PI3K inhibitors in combination treatment. These results suggest that the improved safety profile of umbralisib is due to its role as a dual PI3Kδ/CK1ε inhibitor that preserves Treg number and function.

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