肝臓のミトコンドリア DNA の損傷と、レスピラソームの重要な構成要素であるチトクローム b の遺伝的変異が、脂肪肝疾患の重症度に影響を与えていることが明らかになりました

Liver mitochondrial DNA damage and genetic variability of Cytochrome b - a key component of the respirasome - drive the severity of fatty liver disease.

• Carlos J Pirola
• Martin Garaycoechea
• Diego Flichman
• Gustavo O Castaño
• Silvia Sookoian

抄録

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の重度の組織学的形態（steatohepatitis-NASH）への進行は、複雑な分子過程の発生と並行しています。ミトコンドリア機能不全は、進行した疾患の特徴です。ミトコンドリアでコードされるチトクロムB（チトクロムB、MT-CYB）は、酸化的リン酸化系のメンバーであり、レスピラソームスーパーコンプレックスの重要な構成要素である。ここでは、NAFLDの重症度は肝臓組織のチトクロームB変異と損傷したミトコンドリアDNA（mtDNA）と関連しているという仮説を立てた。

BACKGROUND & AIMS: The progression of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) into severe histological forms (steatohepatitis-NASH) is paralleled by the occurrence of complex molecular processes. Mitochondrial dysfunction is a hallmark feature of advanced disease. Mitochondrially-encoded cytochrome B (cytochrome b, MT-CYB)-a member of the oxidative phosphorylation system, is a key component of the respirasome supercomplex. Here, we hypothesized that NAFLD severity is associated with liver tissue cytochrome b mutations and damaged mitochondrial DNA (mtDNA).

方法:

組織学的疾患が軽度から重度までのNAFLD患者252人の肝臓標本を対象とし、臨床および生化学的情報と関連づけた。組織分子の探索には、MT-CYBのシークエンシングとmtDNA損傷の違いの解析が含まれていた。また、一部の患者を対象に、循環中のクレブスサイクル代謝物および肝トランスクリプトームのプロファイリングを実施した。4-ヒドロキシノネナール（脂質過酸化と8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシンの産物であり、酸化的ダメージのマーカーである）の組織レベルが測定された。

METHODS: We included 252 liver specimens of NAFLD patients-in whom histological disease ranged from mild to severe-which were linked to clinical and biochemical information. Tissue molecular explorations included MT-CYB sequencing and analysis of differential mtDNA damage. Profiling of circulating Krebs cycle metabolites and global liver transcriptome was performed in a subsample of patients. Tissue levels of 4-hydroxynonenal-a product of lipid peroxidation and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and a marker of oxidative damage-were measured.

結果:

単純なステアトーシスと比較して、NASH はより高いレベルの MT-CYB バリアンスと関連しており、12.1 vs. 15.6 substitutionsper10 bp（p = 5.5e-10）であった。バリアントの負担は、2-ヒドロキシグルタル酸、分岐鎖アミノ酸、グルタミン酸のレベルの増加、およびグローバルな肝トランスクリプトームの変化と関連していた。肝 mtDNA 損傷は、進行した疾患や炎症と関連していた。NAFLDの重症度は、DNA酸化性付加体および脂質ペルオキシラジカルの組織レベルの上昇と関連していた。

RESULTS: Compared to simple steatosis, NASH is associated with a higher level of MT-CYB variance, 12.1 vs. 15.6 substitutions per 10 bp (p = 5.5e-10). The burden of variants was associated with increased levels of 2-hydroxyglutarate, branched-chain amino acids, and glutamate, and changes in the global liver transcriptome. Liver mtDNA damage was associated with advanced disease and inflammation. NAFLD severity was associated with increased tissue levels of DNA oxidative adducts and lipid peroxyl radicals.

結論:

NASHは肝細胞レスピラソームの遺伝的変化と関連しており、高いチトクロームbの変異やmtDNAの損傷を含むが、これは広範な細胞影響をもたらす可能性がある。

CONCLUSION: NASH is associated with genetic alterations of the liver cellular respirasome, including high cytochrome b variation and mtDNA damage, which may result in broad cellular effects.

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