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グラム陰性菌のフルオロキノロン耐性に対処するトポイソメラーゼ阻害剤
Topoisomerase Inhibitors Addressing Fluoroquinolone Resistance in Gram-Negative Bacteria.
PMID: 32634310 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00347.
抄録
50年以上前に発見されて以来、キノロン系抗生物質は、細菌のDNAジラーゼとトポイソメラーゼIVを二重に阻害することで活性を発揮する幅広いスペクトルの薬剤として大きな成功を収めてきた。しかし、主にGyrA/ParCキノロン耐性決定領域におけるターゲットベースの突然変異によって引き起こされる耐性の増加は、この重要なクラスの抗生物質の有用性を侵食し、将来の使用を脅かしている。ここでは、細菌のDNAジラーゼとトポイソメラーゼIVを阻害し、シプロフロキサシン耐性グラム陰性病原体に対して強力な活性を示す4-(アミノメチル)キノリン-2(1)-オンの発見と最適化について述べる。X線結晶構造解析の結果、トポイソメラーゼIV-DNA切断複合体の古典的なキノロン結合部位を占めるが、キノロン耐性決定領域の残基とは重要な接触を形成していないことが明らかになった。
Since their discovery over 5 decades ago, quinolone antibiotics have found enormous success as broad spectrum agents that exert their activity through dual inhibition of bacterial DNA gyrase and topoisomerase IV. Increasing rates of resistance, driven largely by target-based mutations in the GyrA/ParC quinolone resistance determining region, have eroded the utility and threaten the future use of this vital class of antibiotics. Herein we describe the discovery and optimization of a series of 4-(aminomethyl)quinolin-2(1)-ones, exemplified by , that inhibit bacterial DNA gyrase and topoisomerase IV and display potent activity against ciprofloxacin-resistant Gram-negative pathogens. X-ray crystallography reveals that occupies the classical quinolone binding site in the topoisomerase IV-DNA cleavage complex but does not form significant contacts with residues in the quinolone resistance determining region.