日本語AIでPubMedを検索
イヌ CLN2 ニューロン性セロイドリポフスチン症における網膜変性の進行を抑制する体外酵素補充療法
Intravitreal enzyme replacement inhibits progression of retinal degeneration in canine CLN2 neuronal ceroid lipofuscinosis.
PMID: 32634395 DOI: 10.1016/j.exer.2020.108135.
抄録
CLN2 神経性セロイドリポフスチン症は、可溶性リソソーム酵素トリペプチジルペプチダーゼ-1（TPP1）をコードするTPP1の欠失配列の変異に起因する、まれな劣性遺伝性網膜および神経変性疾患です。この疾患を持つ小児は正常に発育しますが、2-4歳から神経学的徴候や視覚障害を呈し始めます。失明へと進行する視力低下は、進行性の網膜変性および網膜機能の障害と関連している。同様の進行性の網膜機能低下と網膜変性は、TPP1 ヌル配列変異を持つ犬の CLN2 疾患モデルでも発生します。この犬モデルを用いた研究は、網膜機能障害の発症後に開始した組換えヒトTPP1（rhTPP1）の体外注射によって、網膜機能の低下と網膜変性の進行を遅らせたり、食い止めたりできるかどうかを判断するために実施されました。TPP1ヌル犬には、片目にrhTPP1を、もう片方の目にビヒクルを、生後23.5～25週齢に開始し、4匹中3匹で34～40週齢に2回目の注射を行いました。網膜の構造と機能をモニターするために、眼科検査、in vivo眼内画像検査、および網膜電図（ERG）を定期的に繰り返した。神経学的疾患の末期（生後40〜45週齢）で安楽死させたこれらのイヌから採取した眼の網膜組織学を評価した。rhTPP1の体外注射は、網膜機能（エレクトロレチノグラムで測定）と網膜形態を1回の治療で4ヶ月間も維持するのに有効であった。これらの知見は、網膜機能を部分的に失った後に投与されるrhTPP1の体外注射が、イヌCLN2病における網膜構造と機能の保存に有効な治療法であることを示している。
CLN2 neuronal ceroid lipofuscinosis is a rare recessive hereditary retinal and neurodegenerative disease resulting from deleterious sequence variants in TPP1 that encodes the soluble lysosomal enzyme tripeptidyl peptidase-1 (TPP1). Children with this disorder develop normally, but starting at 2-4 years of age begin to exhibit neurological signs and visual deficits. Vision loss that progresses to blindness is associated with progressive retinal degeneration and impairment of retinal function. Similar progressive loss of retinal function and retinal degeneration occur in a dog CLN2 disease model with a TPP1 null sequence variant. Studies using the dog model were conducted to determine whether intravitreal injection of recombinant human TPP1 (rhTPP1) administered starting after onset of retinal functional impairment could slow or halt the progression of retinal functional decline and degeneration. TPP1 null dogs received intravitreal injections of rhTPP1 in one eye and vehicle in the other eye beginning at 23.5-25 weeks of age followed by second injections at 34-40 weeks in 3 out of 4 dogs. Ophthalmic exams, in vivo ocular imaging, and electroretinography (ERG) were repeated regularly to monitor retinal structure and function. Retinal histology was evaluated in eyes collected from these dogs when they were euthanized at end-stage neurological disease (40-45 weeks of age). Intravitreal rhTPP1 injections were effective in preserving retinal function (as measured with the electroretinogram) and retinal morphology for as long as 4 months after a single treatment. These findings indicate that intravitreal injection of rhTPP1 administered after partial loss of retinal function is an effective treatment for preserving retinal structure and function in canine CLN2 disease.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.