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実験的くも膜下出血モデルにおけるグルタチオンペルオキシダーゼ4の神経保護的役割。
Neuroprotective role of glutathione peroxidase 4 in experimental subarachnoid hemorrhage models.
PMID: 32634425 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118050.
抄録
背景と目的:
初期の脳損傷は、くも膜下出血（SAH）後の必須の病理学的プロセスであり、多くの細胞死モダリティを有する。フェロプトーシスは、鉄に依存した脂質過酸化の蓄積によって引き起こされる新たに発見された制御された細胞死であり、グルタチオンペルオキシダーゼ4(GPX4)によってこれを防ぐことができる。本研究では、実験的SAH後の神経細胞死におけるGPX4の役割を明らかにすることを目的とした。
BACKGROUND AND PURPOSE: Early brain injury is an essential pathological process after subarachnoid hemorrhage (SAH), with many cell death modalities. Ferroptosis is a newly discovered regulated cell death caused by the iron-dependent accumulation of lipid peroxidation, which can be prevented by glutathione peroxidase 4 (GPX4). Our study aimed to investigate the role of GPX4 in neuronal cell death after experimental SAH.
方法:
インビボ実験では、雄性のSprague-Dawleyラットを用いて、自己動脈血を視床前嚢に注入することでSAHを誘導した。一方、インビトロSAHモデルは、ヘモグロビン（Hb）を含む培地で培養したラット初代皮質ニューロンを用いて行った。実験的SAHの前にアデノウイルスを用いてGPX4を過剰発現させた。GPX4の発現は、ウエスタンブロットおよび免疫蛍光実験により検出した。脂質過酸化のレベルを評価するためにマロンジアルデヒド（MDA）を測定した。乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）放出は、インビトロでの細胞損傷を評価するために使用されたのに対し、Ｎｉｓｓｓｌ染色は、インビボでの細胞死を評価するために採用された。脳の水分量と神経学的欠損を評価し、脳損傷を判定した。
METHODS: In vivo experimental SAH was induced by injecting autologous arterial blood into the prechiasmatic cistern in male Sprague-Dawley rats. Meanwhile, the in vitro SAH model was performed with primary rat cortical neurons cultured in medium containing hemoglobin (Hb). Adenovirus was used to overexpress GPX4 before experimental SAH. GPX4 expression was detected by western blot and immunofluorescence experiments. Malondialdehyde (MDA) was measured to evaluate the level of lipid peroxidation. Nissl staining was employed to assess cell death in vivo, whereas lactate dehydrogenase (LDH) release was used to evaluate cell damage in vitro. The brain water content and neurological deficits were evaluated to determine brain injury.
結果:
内因性GPX4は主に神経細胞で発現しており、実験的SAH後の24"Zs_202F"hで発現が低下した。GPX4の過剰発現は、実験的SAHモデルにおいてin vivoおよびin vitroで脂質過酸化および細胞死を有意に減少させた。さらに、GPX4の過剰発現はSAH後24"Zs_202F"hで脳浮腫と神経障害を改善した。
RESULTS: Endogenous GPX4 was mainly expressed in neurons, and its expression decreased at 24 h after experimental SAH. Overexpression of GPX4 significantly reduced lipid peroxidation and cell death in the experimental SAH models both in vivo and in vitro. Moreover, overexpression of GPX4 ameliorated brain edema and neurological deficits at 24 h after SAH.
結論:
GPX4の発現低下は、SAH後の初期脳損傷時のフェロプトーシスに重要な役割を果たしている可能性がある。また、GPX4の過剰発現はSAH後の神経保護効果があることが示された。
CONCLUSIONS: The decrease of GPX4 expression potentially plays an important role in ferroptosis during early brain injury after SAH. Overexpression of GPX4 has a neuroprotective effect after SAH.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.