代謝ストレス下の膵β細胞機能障害におけるPP2A-Rac1シグナル伝達軸の潜在的な役割。進歩と約束

Potential roles of PP2A-Rac1 signaling axis in pancreatic β-cell dysfunction under metabolic stress: Progress and promise.

• Anjaneyulu Kowluru

抄録

国際糖尿病連盟による最近の推計では、糖尿病の発症率は2019年に4億6,300万人と過去最高を記録し、2045年にはこの病気に悩まされている個人の数が7億人に増加すると予測されています。したがって、糖尿病の病態を理解する努力は、この病気のための新しい治療戦略の開発に向かうために非常に重要です。糖尿病の発症には、いくつかの因子（酸化ストレス、小胞体ストレスなど）が関与していると考えられていますが、その中で、代謝機能障害の発症や膵β細胞の死滅が糖尿病の発症につながると考えられています。既存の実験的証拠は、代謝ストレス（糖尿病発症）条件に曝された膵β細胞においてPP2AとRac1の持続的な活性化を明らかにした。様々な細胞型における証拠は、PP2AとRac1の機能制御において、特定のシグナル伝達タンパク質（α4, SET, nm23-H1, Pak1）の調節的役割を示唆している。本解説では、膵島β細胞の代謝異常の発症におけるPP2AとRac1のシグナル伝達モジュール間のクロストークの可能性について概説した。膵島生物学のこの豊饒な分野における潜在的な知識のギャップと将来の方向性も強調されている。本解説書は、膵β細胞機能障害におけるPP2A-Rac1シグナル伝達モジュールの役割の理解を深め、糖尿病における膵島β細胞機能障害の治療標的の同定に向けた研究の基礎となることが期待される。

Recent estimates by the International Diabetes Federation suggest that the incidence of diabetes soared to an all-time high of 463 million in 2019, and the federation predicts that by 2045 the number of individuals afflicted with this disease will increase to 700 million. Therefore, efforts to understand the pathophysiology of diabetes are critical for moving toward the development of novel therapeutic strategies for this disease. Several contributors (oxidative stress, endoplasmic reticulum stress and others) have been proposed for the onset of metabolic dysfunction and demise of the islet β-cell leading to the pathogenesis of diabetes. Existing experimental evidence revealed sustained activation of PP2A and Rac1 in pancreatic β-cells exposed to metabolic stress (diabetogenic) conditions. Evidence in a variety of cell types implicates modulatory roles for specific signaling proteins (α4, SET, nm23-H1, Pak1) in the functional regulation of PP2A and Rac1. In this Commentary, I overviewed potential cross-talk between PP2A and Rac1 signaling modules in the onset of metabolic dysregulation of the islet β-cell leading to impaired glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), loss of β-cell mass and the onset of diabetes. Potential knowledge gaps and future directions in this fertile area of islet biology are also highlighted. It is hoped that this Commentary will provide a basis for future studies toward a better understanding of roles of PP2A-Rac1 signaling module in pancreatic β-cell dysfunction, and identification of therapeutic targets for the treatment of islet β-cell dysfunction in diabetes.

Published by Elsevier Inc.