エフェドリンへの長期暴露は、アカゲザルの前頭前野と海馬におけるCRFのアップレギュレーションを伴う神経毒性と神経行動障害を引き起こします。

Long-term exposure to ephedrine leads to neurotoxicity and neurobehavioral disorders accompanied by up-regulation of CRF in prefrontal cortex and hippocampus in rhesus macaques.

• Shouxing Duan
• Lei Xie
• Lian Zheng
• JinZhuang Huang
• RuiWei Guo
• ZongBo Sun
• Yao Xie
• JunYao Lv
• ZhiRong Lin
• Shuhua Ma

抄録

薬物中毒は世界中の人々の健康と福祉を脅かし続けており、エフェドリンの乱用は世界の多くの地域で深刻な薬物問題となっています。エフェドリンの毒性は、主に中枢神経系に作用して行動効果を誘発すると考えられています。中毒性薬物による行動効果の調節には、コルチコトロピン放出因子（CRF）系が重要な役割を果たしていますが、CRFがエフェドリン中毒と関連しているかどうかは不明な点が多くあります。本研究では、CRFと慢性エフェドリン神経毒性との間に相関関係があるかどうかを検討した。そのために、アカゲザルにエフェドリン（0.4～1.6 mg/kg/d）の慢性暴露モデルを確立し、体重と行動への影響を評価し、前頭前野と海馬の神経細胞の変化を調べ、前頭前野と海馬におけるCRFの発現を測定した。エフェドリンに8週間曝露した後、エフェドリンの毒性効果には、アカゲザルの有意な体重減少と行動変化の誘導が含まれていました。特に、モデル群では、主に過敏性や行動感作性などの異常行動変化が見られました。一方、組織学的異常としては、前頭前野や海馬の神経細胞の形態変化、ピクノーシス、不規則な形状などが見られた。また、エフェドリン処理動物の前頭前野と海馬では、CRFのmRNAとタンパク質の発現量が増加していた。以上のことから、本研究の知見は、エフェドリンの神経毒性が大脳皮質の神経細胞の損傷を引き起こし、その結果、ある種の神経行動異常を引き起こす可能性があること、エフェドリン曝露に応答して前頭前野および海馬のCRF発現が上昇することを示唆している。以上のことから、エフェドリンへの長期暴露が神経毒性を引き起こし、前頭前野や海馬におけるCRFの発現上昇に伴う神経行動障害を引き起こす可能性が示唆されました。

Drug addiction continues to threaten the health and welfare of people worldwide, and ephedrine abuse is a serious drug problem in many areas of the world. Ephedrine toxicity is thought to induce behavioral effects primarily through actions on the central nervous system. The corticotropin-releasing factor (CRF) system plays an important role in regulating behavioral effects induced by addictive drugs, but whether CRF is related to ephedrine toxicity remains unclear. This study seeks to examine whether there is a correlation between the CRF and chronic ephedrine neurotoxicity. To this end, we established a chronic ephedrine (0.4-1.6 mg/kg/d) exposure model in rhesus macaques, assessed its effects on body weight and behavior, examined neuronal changes in the prefrontal cortex and hippocampus, and measured the CRF expression in the prefrontal cortex and hippocampus. After 8-weeks of exposure to ephedrine, the toxic effects of ephedrine included significant weight loss and induction of behavioral changes in rhesus macaques. In particular, in the modeling group, the abnormal behavioral changes mainly manifested as irritability and behavioral sensitization. Meanwhile, the histological abnormalities included neuronal morphological changes, pyknosis and irregular shapes of neurons in the prefrontal cortex and hippocampus. In addition, the expression levels of CRF mRNA and protein were increased in the prefrontal cortex and hippocampus of ephedrine-treated animals. In summary, the finding of this study indicated that ephedrine neurotoxicity can cause neuronal damage in cerebral cortex, which in turn can result in certain neurobehavioral abnormalities, and that CRF expression in prefrontal cortex and hippocampus is elevated in response to ephedrine exposure. These observations suggested that long-term exposure to ephedrine might be causing neurotoxicity and leading to neurobehavioral disorders accompanied by up-regulation of CRF in prefrontal cortex and hippocampus.

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