抗MUC1-C抗体を結合させたナノ粒子は分割放射線治療の効果を増強する。

Anti-MUC1-C Antibody-conjugated Nanoparticles Potentiate the Efficacy of Fractionated Radiation Therapy.

• Detappe A
• Mathieu C
• Jin C
• Agius M
• Diringer Mc
• Tran Vl
• Pivot X
• Lux F
• Tillement O
• Kufe D
• Ghoroghchian Pp

抄録

目的:

重金属キレート剤や無機ナノ粒子（NP）は、様々な癌の外部ビーム放射線治療の有効性を高めるための放射線増強剤として検討されてきた。これらの薬剤のほとんどは、残念ながら、薬物動態特性が比較的悪く、腫瘍に局在する注入線量の割合（％ID/g）が制限され、また、腫瘍が急速に洗い流されるため、効果的な放射線増強の窓が短くなっている。

PURPOSE: Heavy-metal chelators and inorganic nanoparticles (NPs) have been examined as potential radioenhancers to increase the efficacy of external beam radiation therapy of various cancers. Most of these agents have, unfortunately, displayed relatively poor pharmacokinetic properties, which limit the percentages of injected dose (%ID/g) that localize to tumors and which shorten the window for effective radiation enhancement due to rapid tumor washout.

材料および方法:

これらの課題に対処するために、我々はガドリニウムベースの超小型（<5 nm）NPを、多くの異なるヒト癌の表面上で過剰発現している発癌性MUC1-Cサブユニットに対する抗体と共役させることを模索した。抗MUC1-C抗体3D1ががん細胞表面のMUC1-Cに結合することは、その内部化と関連しており、それによって抗体関連ペイロードの細胞内送達が効果的に行われ、その効果的な腫瘍保持が促進されることに注意してください。そこで、我々は、MUC1-Cを発現する肺癌（H460）および乳癌（E0771）の細胞株異種移植モデルにおいて、抗MUC1-C抗体を結合させたガドリニウムベースのNP（抗MUC1-C/NP）を全身投与することで、放射線治療（XRT）の有効性を向上させることができるかどうかを検討した。

MATERIALS AND METHODS: To address these challenges, we sought to conjugate gadolinium-based ultra-small (<5 nm) NPs to an antibody directed against the oncogenic MUC1-C subunit that is overexpressed on the surfaces of many different human cancer types. Note that the binding of the anti-MUC1-C antibody 3D1 to MUC1-C on the surface of a cancer cell is associated with its internalization and, thereby, to effective intracellular delivery of the antibody-associated payload, promoting its effective tumor retention. As such, we examined whether systemically administered anti-MUC1-C antibody-conjugated, gadolinium-based NPs (anti-MUC1-C/NPs) could accumulate within cell-line xenograft models of MUC1-C-expressing (H460) lung and (E0771) breast cancers to improve the efficacy of radiation therapy (XRT).

結果:

腫瘍内に蓄積した抗MUC1-C/NPの%ID/gは、非共役の抗MUC1-C/NPと同様であった（それぞれ6.6±1.4 vs. 5.9±1.7 %ID/g）。重要なことは、抗MUC1-C/NPは、生体内の腫瘍微小環境下で長時間保持されることを示し、その結果、分割治療（3×5.2Gy）の間、放射線量の増加が維持されたことである。抗MUC1-C/NPをXRTとともに投与することで、対照NPをXRTとともに投与した場合（31.1±2.4日）やXRT単独投与した場合（27.3±1.6日；p＜0.01、log-rank）と比較して、腫瘍増殖抑制効果を有意に増強し、動物の全生存期間（46.2±3.1日）を延長させることが可能であることがわかった。

RESULTS: The %ID/g of anti-MUC1-C/NPs that accumulated within tumors was found to be similar to that of their unconjugated counterparts (6.6 ± 1.4 vs. 5.9 ± 1.7 %ID/g, respectively). Importantly, the anti-MUC1-C/NPs demonstrated prolonged retention in in vivo tumor microenvironments; and, as a result, the radiation boost was maintained over the course of fractionated therapy (3 x 5.2 Gy). We found that by administering anti-MUC1-C/NPs with XRT, it was possible to significantly augment tumor growth inhibition and to prolong the animals' overall survival (46.2 ± 3.1 days) when compared to the administration of control NPs with XRT (31.1 ± 2.4 days) or with XRT alone (27.3 ± 1.6 days; p < 0.01, log-rank).

結論:

これらの知見は、抗MUC1-C/NPが放射線治療の効果を高め、臨床転帰を改善する可能性があることを示唆している。

CONCLUSION: These findings suggest that anti-MUC1-C/NPs could be employed to enhance the effectiveness of radiation therapy and potentially to improve clinical outcomes.

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