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SPHK1の選択的刺激因子であるK6PC-5による治療は、ハンチントン病の動物モデルにおいて腸の恒常性を改善します
Treatment with K6PC-5, a selective stimulator of SPHK1, ameliorates intestinal homeostasis in an animal model of Huntington's disease.
PMID: 32634578 DOI: 10.1016/j.nbd.2020.105009.
抄録
新たなエビデンスは、ハンチントン病（HD）が多臓器病理と表現される可能性があることを示している。このような観点から、我々は、この病気が消化管（GI）の恒常性の障害によって特徴づけられることを実証することに貢献してきた。スフィンゴ脂質は、消化管系を含む様々な組織や器官の調節や維持に関与する分子の一群である。本研究では、これまでにヒトのHD脳や動物モデルで報告されているスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）代謝の変化が、R6/2 HDマウスでも末梢的に検出されるかどうかを検討した。今回の結果は、HDマウスの腸管内でスフィンゴ脂質代謝が初期に障害され、S1P合成の選択的活性化因子であるK6PC-5によって調節されることで、腸管の完全性と恒常性が保たれていることを初めて示しています。これらの結果は、スフィンゴ脂質経路の調節がHDの治療法の選択肢となる可能性があるという証拠をさらに裏付けるものであり、通常は疾患の管理を複雑にし、患者の生活の質に影響を与える末梢性障害を打ち消す可能性があることを示唆しています。
Emerging evidence indicates that Huntington's disease (HD) may be described as multi-organ pathology. In this context, we and others have contributed to demonstrate that the disease is characterized by an impairment of the homeostasis of gastro-intestinal (GI) tract. Sphingolipids represent a class of molecules involved in the regulation and maintenance of different tissues and organs including GI system. In this study, we investigated whether the alteration of Sphingosine-1-phosphate (S1P) metabolism, previously described in human HD brains and animal models, is also detectable peripherally R6/2 HD mice. Our findings indicate for the first time, that sphingolipid metabolism is perturbed early in the disease in the intestinal tract of HD mice and, its modulation by K6PC-5, a selective activator of S1P synthesis, preserved intestinal integrity and homeostasis. These results further support the evidence that modulation of sphingolipid pathways may represent a potential therapeutic option in HD and suggest that it has also the potential to counteract the peripheral disturbances which may usually complicate the management of the disease and affect patient's quality of life.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.