N-アシルエタノールアミン酸アミダーゼは多発性硬化症マウスモデルにおける疾患進行に寄与する。

N-Acylethanolamine Acid Amidase contributes to disease progression in a mouse model of multiple sclerosis.

• Silvia Pontis
• Francesca Palese
• Maria Summa
• Natalia Realini
• Massimiliano Lanfranco
• Claudia De Mei
• Daniele Piomelli

抄録

N-アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（NAAAA）は、内因性ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPAR-α）アゴニストであるパルミトイルエタノールアミド（PEA）を不活性化する。NAAAが制御するPEAシグナルは末梢炎症の制御に関与しているが、多発性硬化症（MS）などの神経炎症性疾患の調節にも関与していることが示唆されている。ここでは、マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルのMSにおける疾患の進行は、脊髄におけるNAAAA発現の誘導を伴うことを示している。NAAA阻害に関して以前に報告されたように、遺伝的なNAAAA欠失は、雌のEAEマウスにおいて疾患の発症を遅らせ、症状の強さを減少させた。EAEにおけるNAAAAの役割をさらに明らかにするために、マクロファージ、ミクログリア、その他の単球由来細胞で酵素を選択的に過剰発現させるマウス株を作製した。これらのNaaaマウスから得られた非刺激肺胞マクロファージには、誘導性一酸化窒素合成酵素が通常よりも高いレベルで含まれており、活性化された形態を示した。さらに、リポ多糖類を鼻腔内に注射すると、コントロールマウスよりもNaaaマウスの方が肺胞白血球の蓄積量が多い。また、Naaaマウスは、野生型マウスと比較して、EAE誘導に対してより積極的な臨床反応を示した。この結果は、NAAAAがEAE発症の重要な制御ステップであることを明らかにし、この酵素がMSの治療のターゲットになる可能性を示唆している。

N-acylethanolamine acid amidase (NAAA) deactivates the endogenous peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α) agonist palmitoylethanolamide (PEA). NAAA-regulated PEA signaling participates in the control of peripheral inflammation, but evidence suggests also a role in the modulation of neuroinflammatory pathologies such as multiple sclerosis (MS). Here we show that disease progression in the mouse experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model of MS is accompanied by induction of NAAA expression in spinal cord, which in presymptomatic animals is confined to motor neurons and oligodendrocytes but, as EAE progresses, extends to microglia/macrophages and other cell types. As previously reported for NAAA inhibition, genetic NAAA deletion delayed disease onset and attenuated symptom intensity in female EAE mice, suggesting that accrued NAAA expression may contribute to pathology. To further delineate the role of NAAA in EAE, we generated a mouse line that selectively overexpresses the enzyme in macrophages, microglia and other monocyte-derived cells. Non-stimulated alveolar macrophages from these Naaa mice contain higher-than-normal levels of inducible nitric oxide synthase and display an activated morphology. Furthermore, intranasal lipopolysaccharide injections cause greater alveolar leukocyte accumulation in Naaa than in control mice. Naaa mice also display a more aggressive clinical response to EAE induction, compared to their wild-type littermates. The results identify NAAA as a critical control step in EAE pathogenesis, and point to this enzyme as a possible target for the treatment of MS.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.