日本語AIでPubMedを検索
分解のためにp38αとp38βを選択的に標的とする低分子PROTACのための最適なリンカー長
Optimal linker length for small molecule PROTACs that selectively target p38α and p38β for degradation.
PMID: 32634680 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112451.
抄録
本研究では、p38αとp38βを選択的に標的にして分解するヘテロ二官能性低分子の設計を報告する。これらのプロテオライシス標的キメラ(PROTACs)は、p38αとp38βのATP競合阻害剤をベースにしており、サリドマイド類似体と連結してセレブロンE3ユビキチンリガーゼ複合体をリクルートしている。化合物の合成は、銅触媒を用いたクリック反応を用いることで促進された。これらのPROTACの分解誘導活性には、リンカーの長さと組成の最適化が重要であることを示した。これらの化合物は、いくつかの哺乳類細胞株において、ナノモル濃度でp38αおよびp38βの分解を誘導できるが、他の関連キナーゼは誘導できないことを示す証拠を提供する。したがって、PROTACはストレスやサイトカイン誘導性のp38αシグナル伝達を阻害することが明らかになりました。本研究で得られた化合物は、PROTACsの開発に貢献するとともに、p38 MAPK経路の機能や疾患への関与を調べるための有用なツールを提供します。
We report the design of hetero-bifunctional small molecules that selectively target p38α and p38β for degradation. These proteolysis targeted chimeras (PROTACs) are based on an ATP competitive inhibitor of p38α and p38β, which is linked to thalidomide analogues to recruit the Cereblon E3 ubiquitin ligase complex. Compound synthesis was facilitated by the use of a copper catalyzed "click" reaction. We show that optimization of the linker length and composition is crucial for the degradation-inducing activity of these PROTACs. We provide evidence that these chemical compounds can induce degradation of p38α and p38β but no other related kinases at nanomolar concentrations in several mammalian cell lines. Accordingly, the PROTACs inhibit stress and cytokine-induced p38α signaling. Our compounds contribute to understanding the development of PROTACs, and provide a useful tool to investigate functions of the p38 MAPK pathway and its involvement in diseases.
Copyright © 2020 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.