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乳がんの骨転移における薬剤耐性を調節する骨界面
Bone interface modulates drug resistance in breast cancer bone metastasis.
PMID: 32634713 DOI: 10.1016/j.colsurfb.2020.111224.
抄録
骨転移性の乳がん細胞は、骨転移部位に到達した際に骨細胞と相互作用し、その増殖、増殖、化学抵抗性に影響を及ぼす。現在、臨床では骨転移に対して有効な治療薬は存在しない。既存の抗がん剤の多くは、薬物スクリーニングのための乳がん骨転移の正確なモデルがないため、骨転移部位では効果がない。ここでは、骨形成的に分化したヒト間葉系幹細胞（MSC）と3Dナノクレイ足場上のヒト乳がん細胞を用いたin vitroモデルの開発を報告する。その結果、3D骨模倣足場上で増殖させた乳癌細胞は、腫瘍腫瘤の形成、IL-6などのサイトカインレベルの上昇、その下流のエフェクター媒介によるアポトーシスの阻害、多剤輸送体タンパク質のアップレギュレーションなどの生理的・生化学的特性の変化を示し、パクリタキセルに対する薬剤耐性につながることが示された。最も重要なことは、多くの癌における化学抵抗性のバイオマーカーとなりうる Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3)が、3D乳癌骨転移モデルで活性化されたことである。このように、我々のデータは、3D骨模倣ナノクレイ足場をベースとしたin vitro腫瘍モデルが、骨界面が乳癌細胞の薬剤耐性を支配する乳癌骨転移に対する新しい治療法をスクリーニングするための有望なテストベッドであることを示唆しています。
Metastatic breast cancer cells on arriving at bone site interact with the bone cells to influence their growth, proliferation, and chemoresistance. There are currently no effective therapeutics available in the clinic for bone metastases. Many existing anti-cancer therapeutics are ineffective at the metastatic bone site due to a lack of accurate models of breast cancer bone metastasis for drug screening. Here, we report the development of an effective in vitro model using osteogenically differentiated human mesenchymal stem cells (MSCs) and human breast cancer cells on 3D nanoclay scaffolds as a testbed for screening drugs. Our results demonstrate that breast cancer cells grown in 3D bone-mimetic scaffolds exhibited altered physiological and biochemical properties, including tumoroids formation, elevated levels of cytokine such as IL-6, and its downstream effector-mediated inhibition of apoptosis and upregulation of multidrug transporters proteins, leading to drug resistance against paclitaxel. Most importantly, Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3), a potential biomarker for chemoresistance in many cancers, was activated in the 3D breast cancer bone metastasis model. Thus, our data suggest that 3D bone-mimetic nanoclay scaffolds-based in vitro tumor model is a promising testbed for screening new therapeutics for breast cancer bone metastasis where bone interface governs drug resistance in breast cancer cells.
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