癌細胞におけるプロテアソームターンオーバー促進によるプロテアソーム障害下での細胞保護を促進するO-GlcNAcylationの増強

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iScience.2020 Jun;23(7):101299. S2589-0042(20)30486-7. doi: 10.1016/j.isci.2020.101299.Epub 2020-06-24.

癌細胞におけるプロテアソームターンオーバー促進によるプロテアソーム障害下での細胞保護を促進するO-GlcNAcylationの増強

Enhanced O-GlcNAcylation Mediates Cytoprotection under Proteasome Impairment by Promoting Proteasome Turnover in Cancer Cells.

Eiichi Hashimoto
Shota Okuno
Shoshiro Hirayama
Yoshiyuki Arata
Tsuyoshi Goto
Hidetaka Kosako
Jun Hamazaki
Shigeo Murata

PMID: 32634741 PMCID: PMC7338785. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101299.

抄録

プロテアソームは癌の治療標的であるが、プロテアソーム阻害剤に対する抵抗性は、代償的な経路の誘導により発現することが多い。ゲノムワイドsiRNAスクリーニングとRNA配列解析を組み合わせて、プロテアソーム阻害下での細胞生存因子として、ヘキソキナーゼとその下流のO-GlcNAシリル化を同定した。その結果、O-GlcNAcylation の阻害は、プロテアソーム阻害と相乗的に大量の細胞死を誘導することが明らかになった。さらに、O-GlcNAシリル化は、プロテアソーム遺伝子の発現をアップレギュレートする代償的転写因子であるNrf1とは無関係に、プロテアソームの生合成や分解を促進し、プロテアソーム活性を維持するために不可欠であることを明らかにした。本研究の結果は、プロテアソーム障害下でプロテアソーム機能を維持する経路を明らかにし、がん治療のターゲットとなる可能性を示している。

The proteasome is a therapeutic target in cancer, but resistance to proteasome inhibitors often develops owing to the induction of compensatory pathways. Through a genome-wide siRNA screen combined with RNA sequencing analysis, we identified hexokinase and downstream O-GlcNAcylation as cell survival factors under proteasome impairment. The inhibition of O-GlcNAcylation synergistically induced massive cell death in combination with proteasome inhibition. We further demonstrated that O-GlcNAcylation was indispensable for maintaining proteasome activity by enhancing biogenesis as well as proteasome degradation in a manner independent of Nrf1, a well-known compensatory transcription factor that upregulates proteasome gene expression. Our results identify a pathway that maintains proteasome function under proteasome impairment, providing potential targets for cancer therapy.