M1およびM2マクロファージ由来の炎症性細胞外小胞（EV）の神経活動電位に対する分子および細胞への影響

Molecular and Cellular Impact of Inflammatory Extracellular Vesicles (EVs) Derived from M1 and M2 Macrophages on Neural Action Potentials.

• Sarah Vakili
• Taha Mohseni Ahooyi
• Shadan S Yarandi
• Martina Donadoni
• Jay Rappaport
• Ilker K Sariyer

抄録

いくつかの因子が神経炎症性障害の一因となり得るが、例えば、末梢由来の免疫細胞から、または脳内のミクログリアおよび血管周囲マクロファージのような局所的に活性化された細胞から産生および放出されるサイトカインおよびケモカインなどである。これらの細胞の主な機能は炎症を取り除くことであるが、炎症の後、循環する単球は中枢神経系（CNS）にリクルートされる。CNSの単球由来のマクロファージは、神経炎症反応を媒介する上で極めて重要な役割を果たしている。マクロファージは、その可塑性のために正常な状態と病理学的な状態の両方で不均一であり、それらは古典的に活性化された（M1）または代替的に活性化された（M2）の2つの主要なサブセットに分類されます。活性化された免疫細胞から放出される細胞外小胞（EV）が炎症の媒介に重要な役割を果たしている可能性を示唆する証拠が蓄積されている。しかし、M1やM2マクロファージなどの免疫細胞から放出されるEVが脳内の神経細胞機能に果たす役割は不明である。マクロファージやマクロファージサブタイプから放出されるEVが神経細胞機能に与える分子的・細胞的影響を調べるために、我々は最近確立されたin vitroのM1とM2マクロファージ培養モデルを用いて、これらのマクロファージサブタイプからEVを単離して特徴付け、初代ニューロンをM1またはM2 EVで処理し、微小電極アレイ研究（MEA）を用いてニューロンの細胞外活動電位を解析した。これらの結果は、マクロファージから放出される炎症性EVが神経細胞の信号伝達過程において干渉的な役割を果たしていることを示すものであり、様々な炎症性障害によって誘発される神経炎症性疾患の病態に示唆を与えるものである。

Several factors can contribute to neuroinflammatory disorders, such as cytokine and chemokines that are produced and released from peripherally derived immune cells or from locally activated cells such as microglia and perivascular macrophages in the brain. The primary function of these cells is to clear inflammation; however, following inflammation, circulating monocytes are recruited to the central nervous system (CNS). Monocyte-derived macrophages in the CNS play pivotal roles in mediating neuroinflammatory responses. Macrophages are heterogeneous both in normal and in pathological conditions due to their plasticity, and they are classified in two main subsets, classically activated (M1) or alternatively activated (M2). There is accumulating evidence suggesting that extracellular vesicles (EVs) released from activated immune cells may play crucial roles in mediating inflammation. However, a possible role of EVs released from immune cells such as M1 and M2 macrophages on neuronal functions in the brain is not known. In order to investigate the molecular and cellular impacts of macrophages and EVs released from macrophage subtypes on neuronal functions, we used a recently established in vitro M1 and M2 macrophage culture model and isolated and characterized EVs from these macrophage subtypes, treated primary neurons with M1 or M2 EVs, and analyzed the extracellular action potentials of neurons with microelectrode array studies (MEA). Our results introduce evidence on the interfering role of inflammatory EVs released from macrophages in interneuronal signal transmission processes, with implications in the pathogenesis of neuroinflammatory diseases induced by a variety of inflammatory insults.