真菌の鉄キレート剤デスフェリコプロゲンが動脈硬化性プラーク形成を抑制する

The Fungal Iron Chelator Desferricoprogen Inhibits Atherosclerotic Plaque Formation.

• László Potor
• Sikura Katalin Éva
• Hajnalka Hegedűs
• Dávid Pethő
• Zsuzsa Szabó
• Zsuzsa M Szigeti
• István Pócsi
• György Trencsényi
• Dezső Szikra
• Ildikó Garai
• Tamás Gáll
• Zsolt Combi
• János Kappelmayer
• György Balla
• József Balla

抄録

ヘモグロビン、ヘム、鉄は動脈硬化の進行に関与している。そこで、疎水性の真菌類の鉄キレート剤シデロフォアであるデスフェリリコプロゲン（DFC）が動脈硬化を抑制するかどうかを調べた。DFCは、アテローム性食餌を摂取したApoEマウスの動脈硬化性プラーク形成を減少させた。DFCは酸化LDL（oxLDL）の血漿中濃度を低下させ、大動脈根の脂質過酸化を抑制した。コラーゲン/エラスチン含量の上昇と接着分子VCAM-1の発現亢進が減少した。DFCは低密度リポタンパク質（LDL）やプラーク脂質の酸化を減少させた。発泡細胞の形成、マクロファージによるoxLDLの取り込み、CD36のアップレギュレーション、およびTNF-αの発現増加は、マクロファージにおけるDFCによって減少した。また、TNFをトリガーとした内皮細胞の活性化（血管細胞接着分子-1（VCAM-1）、細胞間接着分子（ICAM）、E-selectin）や単球の内皮への接着の亢進が抑制された。また、TNF-αによって誘発される内皮透過性の亢進や細胞内ギャップ形成もDFCによって抑制された。致死量のoxLDLを投与した場合、DFCは内皮細胞およびマクロファージの細胞保護剤として作用し、ストレス応答性ヘムオキシゲナーゼ-1の発現をサブ致死量で低下させた。その結果、鉄で飽和させると効果が消失することが明らかになった。本研究では、DFCがApoEマウスの大動脈のアテローム内に蓄積することを明らかにした。DFCはアテローム性動脈硬化の進行を抑制する新しい治療法である。

Hemoglobin, heme and iron are implicated in the progression of atherosclerosis. Therefore, we investigated whether the hydrophobic fungal iron chelator siderophore, desferricoprogen (DFC) inhibits atherosclerosis. DFC reduced atherosclerotic plaque formation in ApoE mice on an atherogenic diet. It lowered the plasma level of oxidized LDL (oxLDL) and inhibited lipid peroxidation in aortic roots. The elevated collagen/elastin content and enhanced expression of adhesion molecule VCAM-1 were decreased. DFC diminished oxidation of Low-density Lipoprotein (LDL) and plaque lipids catalyzed by heme or hemoglobin. Formation of foam cells, uptake of oxLDL by macrophages, upregulation of CD36 and increased expression of TNF-α were reduced by DFC in macrophages. TNF-triggered endothelial cell activation (vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), intercellular adhesion molecules (ICAMs), E-selectin) and increased adhesion of monocytes to endothelium were attenuated. The increased endothelial permeability and intracellular gap formation provoked by TNF-α was also prevented by DFC. DFC acted as a cytoprotectant in endothelial cells and macrophages challenged with a lethal dose of oxLDL and lowered the expression of stress-responsive heme oxygenase-1 as sublethal dose was employed. Saturation of desferrisiderophore with iron led to the loss of the beneficial effects. We demonstrated that DFC accumulated within the atheromas of the aorta in ApoE mice. DFC represents a novel therapeutic approach to control the progression of atherosclerosis.