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モチリパームはSDラットにおける酸化ストレスの抑制とNrf2/HO-1経路の調節を介して固定化ストレス誘発性精巣機能障害を改善します
MOTILIPERM Ameliorates Immobilization Stress-Induced Testicular Dysfunction via Inhibition of Oxidative Stress and Modulation of the Nrf2/HO-1 Pathway in SD Rats.
PMID: 32635386 DOI: 10.3390/ijms21134750.
抄録
生理的ストレスが男性生殖器系に悪影響を及ぼすことはよく知られています。実験的研究では、男性不妊に対するモチリパームの有望な効果が実証されています。モチリパームエキスは、3つの生薬草から構成されています。 モチリパーム抽出物は、ハウ（Rubiaceae）根、L.（Liliaceae）外鱗片、ラマーク（convolvulaceae）種子の3つの生薬から構成されています。本研究では、固定化ストレスによって誘導された精巣機能障害に対するモチリパームの効果に関与する可能性のあるメカニズムを調査することを目的とした。スプラッグ・ドーリー雄性ラット50匹を、正常対照群（CTR）、モチリパーム200mg/kg（M200）投与群、固定化ストレス対照群（S）、モチリパーム100mg/kg（S＋M100）投与群、モチリパーム200mg/kg（S＋M200）投与群の5群（各10匹）に分け、それぞれの群でストレスを受けたラット（＝30匹）を対象とした。ストレスを受けたラット（＝30匹）をペルペックス製の拘束ケージに入れて6時間固定化することでストレスを与え、対照群（＝20匹）は障害を与えずに維持した。ラットには固定化の1時間前に100または200mg/kgのMOTILIPERMを1日1回30日間投与した。治療期間終了時に、体重および生殖器重量、精子パラメータ、病理組織学的損傷、生殖ホルモンレベル、ステロイド原性急性調節タンパク質（StAR）、酸化ストレスのバイオマーカー、アポトーシスマーカーを測定しました。モチリパームはストレスを受けたラットの精子数、精子の運動性、血清テストステロンレベル、StARタンパク質レベル、ジョンセンスコア、造精細胞密度の上昇（<0.05）により精巣機能障害を改善した。MOTILIPERMは、精巣スーパーオキサイドディスムターゼ（SOD）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）、グルタチオンペルオキシダーゼ-4（GPx 4）、カタラーゼ、核内因子赤血球2関連因子2（Nrf2）、ヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）レベルを増加させ（<0.05）、マロンジアルデヒド（MDA）、活性酸素種/活性窒素種（ROS/RNS）レベルを減少させ（<0.05）、酸化ストレスを減少させました。さらに、MOTILIPERMは、切断されたカスパーゼ3とBCL2関連Xタンパク質(Bax)レベルを低下(<0.05)させ、プロカスパーゼ3とB細胞リンパ腫2(Bcl-2)レベルを増加させ、ストレスを受けたラットの精巣生殖細胞増殖を増加させました。また、ストレスを受けたラットでは、終末デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介dUTPニックエンドラベリング(TUNEL)陽性細胞数、黄体形成ホルモン(LH)及び卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルも、モチリパーム前処理後に有意に(<0.05)減少した。以上の結果から、固定化に伴うストレス誘発性精巣機能障害において、モチリパームはNRF/HO-1シグナル伝達経路を活性化することにより、抗酸化作用と抗アポトーシス作用を介して正常な精子形成を維持していることが示唆されます。
It is well established that physiological stress has an adverse effect on the male reproductive system. Experimental studies have demonstrated the promising effects of MOTILIPERM in male infertility. MOTILIPERM extract is composed of three crude medicinal herbs: How (Rubiaceae) roots, L. (Liliaceae) outer scales, and Lamark (convolvulaceae) seeds. The present study aimed to investigate the possible mechanisms responsible for the effects of MOTILIPERM on testicular dysfunction induced by immobilization stress. Fifty male Sprague Dawley rats were divided into five groups (10 rats each): a normal control group (CTR), a control group administered MOTILIPERM 200 mg/kg (M 200), an immobilization-induced stress control group (S), an immobilization-induced stress group administered MOTILIPERM 100 mg/kg (S + M 100), and MOTILIPERM 200 mg/kg (S + M 200). Stressed rats ( = 30) were subjected to stress by immobilization for 6 h by placing them in a Perspex restraint cage, while controls ( = 20) were maintained without disturbance. Rats were administrated 100 or 200 mg/kg MOTILIPERM once daily for 30 days 1 h prior to immobilization. At the end of the treatment period, we measured body and reproductive organ weight; sperm parameters; histopathological damage; reproductive hormone levels; steroidogenic acute regulatory protein (StAR); biomarkers of oxidative stress; and apoptosis markers. MOTILIPERM treatment improved testicular dysfunction by up-regulating ( < 0.05) sperm count, sperm motility, serum testosterone level, StAR protein level, Johnsen score, and spermatogenic cell density in stressed rats. MOTILIPERM decreased oxidative stress by increasing ( < 0.05) testicular superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPx), glutathione peroxidase-4 (GPx 4), catalase, nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), and heme oxygenase 1 (HO-1) levels and decreasing ( < 0.05) malondialdehyde (MDA) and reactive oxygen species/reactive nitrogen species (ROS/RNS) levels. Furthermore, MOTILIPERM down-regulated ( < 0.05) cleaved caspase 3 and BCL2 associated X protein (Bax) levels; increased pro caspase-3 and B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) levels; and upregulated testicular germ cell proliferation in stressed rats. The number of terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labeling (TUNEL)-positive cells and serum luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) levels also significantly ( < 0.05) decreased after pretreatment with MOTILIPERM in stressed rats. Collectively, our results suggest that, in immobilization-mediated stress-induced testicular dysfunction, MOTILIPERM sustains normal spermatogenesis via antioxidant and anti-apoptotic activities by activating the NRF/HO-1 signaling pathway.