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チリの散発性大腸癌患者の3つの主要な発癌経路に従った特徴付け。マイクロサテライト不安定性、CpG島メチレータ表現型、染色体不安定性
Characterization of Chilean patients with sporadic colorectal cancer according to the three main carcinogenic pathways: Microsatellite instability, CpG island methylator phenotype and Chromosomal instability.
PMID: 32635826 DOI: 10.1177/1010428320938492.
抄録
大腸がんの分子分類は、数百もの遺伝子が関与しており、リソースが限られている臨床現場では実施が困難である。本研究では、チリの集団における3つの主要な発がん経路であるマイクロサテライト不安定性（MSI）、CpG島メチレータ表現型（CIMP）、および染色体不安定性（CIN）に基づいて、散発性大腸がん患者の分子サブタイプを特徴づけることを目的としている。大腸がんを特徴づける報告はいくつかあるが、そのほとんどはラテンアメリカの集団を代表するものではない。我々の研究では、2008年から2017年の間に私立病院でネオアジュバント治療を行わずに手術を受けた103人の大腸がん患者を対象としている。MSI、CIN、およびCIMPの状態を評価した。KRAS、BRAF、およびPIK3CA遺伝子における頻度の高い突然変異をサンゲルシークエンシングで解析し、フィッシャーの厳密および/またはカイ二乗検定を用いて統計解析を行った。生存曲線はKaplan-Meierおよびlog-rank検定を用いて推定した。我々の観察に基づいて、腫瘍を4つのサブグループに分類することができる：グループ1：MSI高値腫瘍（15％）は右結腸に位置し、高齢で発生し、60％がBRAF変異を示す；グループ2：CIN高値腫瘍（38％）は右結腸に位置し、高齢で発生し、60％がBRAF変異を示す；グループ3：CIN高値腫瘍は右結腸に位置し、高齢で発生し、60％がBRAF変異を示す；グループ4：CIN高値腫瘍は右結腸に位置し、高齢で発生し、60％がBRAF変異を示す；グループ5：CIN高値腫瘍は右結腸に位置し、高齢で発生し、60％がBRAF変異を示す；グループ6：CIN高値腫瘍は右結腸に位置し、高齢で発生し、60％がBRAF変異を示す。CIN高値腫瘍（38％）は左結腸に存在し、26％がKRAS突然変異を有する。第3群：[MSI/CIN/CIMP]-低悪性腫瘍（30％）は左側結腸で、39％がKRAS変異を有する；第4群：[CIMP]-高悪性腫瘍（15％）は男性と左側結腸に多く、27％がKRAS、7％がBRAF変異を呈していた。3％の患者は分類できなかった。CIMP-highは、MSI-high患者とMSI安定患者の両方で予後不良と関連していることがわかった（p=0.0452）。グループ3（低/陰性腫瘍）では、MSI-高値、CIMP-高値、およびCIN-高値腫瘍と比較して、全生存期間が良好な傾向にあった。この研究は、ラテンアメリカで行われている数少ない特徴的な研究の一つであり、チリの集団における腫瘍の異質性の理解に貢献している。これらの国の資源が限られていることを考えると、これらの結果は、ラテンアメリカの大腸癌集団の分子特性を改善し、治療戦略を決定するために3つの主要な発癌経路を使用する可能性を確認することを可能にした。
Molecular classification of colorectal cancer is difficult to implement in clinical settings where hundreds of genes are involved, and resources are limited. This study aims to characterize the molecular subtypes of patients with sporadic colorectal cancer based on the three main carcinogenic pathways microsatellite instability (MSI), CpG island methylator phenotype (CIMP), and chromosomal instability (CIN) in a Chilean population. Although several reports have characterized colorectal cancer, most do not represent Latin-American populations. Our study includes 103 colorectal cancer patients who underwent surgery, without neoadjuvant treatment, in a private hospital between 2008 and 2017. MSI, CIN, and CIMP status were assessed. Frequent mutations in KRAS, BRAF, and PIK3CA genes were analyzed by Sanger sequencing, and statistical analysis was performed by Fisher's exact and/or chi-square test. Survival curves were estimated with Kaplan-Meier and log-rank test. Based on our observations, we can classify the tumors in four subgroups, Group 1: MSI-high tumors (15%) are located in the right colon, occur at older age, and 60% show a BRAF mutation; Group 2: CIN-high tumors (38%) are in the left colon, and 26% have KRAS mutations. Group 3: [MSI/CIN/CIMP]-low/negative tumors (30%) are left-sided, and 39% have KRAS mutations; Group 4: CIMP-high tumors (15%) were more frequent in men and left side colon, with 27% KRAS and 7% presented BRAF mutations. Three percent of patients could not be classified. We found that CIMP-high was associated with a worse prognosis, both in MSI-high and MSI stable patients (p = 0.0452). Group 3 (Low/negative tumors) tend to have better overall survival compared with MSI-high, CIMP-high, and CIN-high tumors. This study contributes to understanding the heterogeneity of tumors in the Chilean population being one of the few characterizations performed in Latin-America. Given the limited resources of these countries, these results allow to improve molecular characterization in Latin-American colorectal cancer populations and confirm the possibility of using the three main carcinogenic pathways to define therapeutic strategies.